¡Descarga SOLUBILIDAD DE FARMACOS SUS DISPERSIONES SÓLIDAS Y EN SISTEMAS DISOLVENTES y más Tesis en PDF de Farmacología solo en Docsity!
·<_, <u _, < ul o o < o V> "'ul > z;:,
� Universidad
::�::..f..:::::•. de Alcalá
COMISIÓN DE ESTUDIOS OFICIALES DE POSGRADO Y DOCTORADO ACTA DE EVALUACIÓN DE LA TESIS DOCTORAL --- Año académico 2019/ DOCTORANDO: TORRES PABÓN, NORMA SOFÍA D.N.1./PASAPORTE: ****** 66542** PROGRAMA DE DOCTORADO: D423- FARMACIA OPTO. COORDINADOR DEL PROGRAMA: CIENCIAS BIOMÉDICAS TITULACIÓN DE DOCTOR EN: DOCTOR/A POR LA UNIVERSIDAD DE ALCALÁ En el día de hoy 10/12/19, reunido el tribunal de evaluación nombrado por la Comisión de Estudios Oficiales de Posgrado y Doctorado de la Universidad y constituido por los miembros que suscriben la presente Acta, el aspirante defendió su Tesis Doctoral, elaborada bajo la dirección de JOSEFA B. ESCALERA IZQUIERDO// MARÍA ÁNGELES PEÑA HERNÁNDEZ. Sobre el siguiente tema: SOLUBILIDAD DE FÁRMACOS Y SUS DISPERSIONES SÓLIDAS EN SISTEMAS DISOLVENTES Finalizada la defensa y discusión de la tesis, el tribunal acordó otorgar la CALIFICACIÓN GLOBAL^1 de (no apto,
aprobado, notable y sobresaliente): _ -���tf�C::0;x-b_ -(�1'�· -=:<2.!�r-�"'--=--------------
EL PRESIDENTE Fdo.: FRANCISCO ZARAGOZÁ GARCÍA OTERO ESPINAR
Alcalá de Henares,.JO... de .&ÚJ.�.lU�(¡je .Z,o l C
( EL SECRETARIO Fdo.:MARIA LUISA GONZÁLEZ RODRÍGUEZ (^) Fdo.: FRANCISCO JAVIER Con fccha../4..dc_ J¿MJMfJ.,e__dc_@li1a Comisión Delegada de la Comisión de Estudios Oficiales de Posgrado, a la vista de los votos emitidos de manera anónima por el tribunal que ha juzgado la tesis, resuelve: (^) FIRMA DEL ALUMNO, � Conceder la Mención de "Cum Lande"
O No conceder la Mención de "Cum Laude"
(^1) La calificación podrá ser "no apto" "aprobado" "notable" y "sobresaliente". El tribunal podrá otorgar la mención de "cum laude" si la calificación global es de sobresaliente y se emite en tal sentido el voto secreto positivo por unanimidad.
ESCUELA DE DOCTORADO escuela.doctorado@uah.es DILIGENCIA DE DEPÓSITO DE TESIS. Comprobado que el expediente académico de D./Dª _________________________________________ reúne los requisitos exigidos para la presentación de la Tesis, de acuerdo a la normativa vigente, se procede, con fecha de hoy a registrar el depósito de la tesis en el Servicio de Estudios Oficiales de Posgrado, con número de páginas: _______. Alcalá de Henares a _____ de ______________ de 20_____ Fdo. El Funcionario Pilar de la Vega Gallego
Programa de Doctorado en FARMACIA SOLUBILIDAD DE FÁRMACOS Y SUS DISPERSIONES SÓLIDAS EN SISTEMAS DISOLVENTES Tesis doctoral presentada por NORMA SOFÍA TORRES PABÓN Directoras Dra. BEGOÑA ESCALERA IZQUIERDO Dra. MARÍA ÁNGELES PEÑA FERNÁNDEZ Alcalá de Henares, 2019
AGRADECIMIENTOS
A mis directoras la Dra. Begoña Escalera Izquierdo y la Dra. María Ángeles Peña Fernández, por su apoyo incondicional, calidad humana y ejemplo de profesionalismo y dedicación. A los docentes del departamento de ciencias biomédicas de la UAH en especial al Dr. Guillermo Torrado Durán, gracias por hacerme sentir siempre parte del equipo. Al Dr. Santiago Torrado Durán de la UCM y a todas aquellas personas que, de una u otra forma, me han brindado su soporte, pero sobre todo su amistad en momentos determinantes desde el inicio hasta la culminación de este trabajo, en especial a Martín Alonso. A mis padres, hermanos, familiares que desde la distancia me han hecho sentir su incondicional apoyo y cariño y por ser un ejemplo de constancia, trabajo, dedicación y la inspiración desde mi infancia para iniciar y superar todos los retos de mi vida. A mis amigos de ayer, de hoy y de siempre. A Dios, a Catalina y José Manuel.
Espec. cód. UNESCO 320908/320903/320901/
ABSTRACT
Celecoxib and etoricoxib are two potent anti-inflammatory inhibitors selective for COX-2, with reduced aqueous solubility, belong to class II (low solubility, high permeability) of the biopharmaceutical classification system and limited dissolution rate, which affects not only to its oral bioavailability, but also to the processes of elaboration of medicines or their intermediate processes, such as the preparation of solutions. So, the studies of solubility and prediction of solubility become valuable information to optimize the process of preformulation in liquid pharmaceutical forms. Both the study and prediction of the solubility of celecoxib and etoricoxib was performed in the water-ethanol cosolvent system, and ethanol-ethyl acetate at 15- 35 ° C. Different mathematical models were used whose results allowed to demonstrate their advantages as a tool in the development of medicines and with the consequent saving of time and resources. The materials’ properties and their interactions can be estimated from the solubility parameters of the components of a formulation. In this paper the Hildebrand solubility parameter has been used as a measure of the cohesion between molecules of the same nature and to predict the adhesion between molecules of different nature. The solubility profile in comparison to the solubility parameter obtained for the two drugs, showed a single maximum of solubility, confirming a finding previously encountered by our research group, in which drugs with solubility parameters lower than 25 MPa½ will have a maximum solubility. Besides using the cosolvency, the preparation of solid dispersions was explored as a viable alternative to improve the rate of dissolution and the solubility of poorly soluble active ingredients in water. It was found that the modification of the crystallinity of these principles in solid dispersions is a correct choice to visibly increase this thermodynamic property. The thermodynamic study is especially interesting in the preformulation of drugs, since it is necessary to determine their solubility in a solvent or mixture of solvents at different temperatures to predict the precipitation of the drug. The thermodynamic magnitudes, enthalpy, entropy and Gibbs free energy of solution, mixture and transfer were obtained and the enthalpy-entropy compensation analysis was performed. The results obtained were useful to identify changes in the mechanism of action of a cosolvent system and to verify the existence of extrathermodynamic relations of enthalpy-entropy compensation. For both drugs there are two dominant mechanisms, enthalpy and entropy, dependent on the composition of the solvent and related to the co-solvent action of the solvent mixtures studied.
ÍNDICE
ÍNDICE ii
ÍNDICE
ÍNDICE Capítulo VI : Descripción farmacológica de los principios activos
- Capítulo I : Introducción SECCIÓN PRIMERA : INTRODUCCIÓN
- Introducción
- Referencias bibliográficas
- Capítulo II : Objetivos y plan de trabajo SECCIÓN SEGUNDA: OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO
- II.1. Objetivos
- II.2. Plan de Trabajo
- Referencias bibliográficas
- Capítulo III : Conceptos teóricos de la solubilidad SECCIÓN TERCERA : PARTE TEÓRICA
- III.1. Disoluciones y solubilidad
- III.1.1. Aspectos generales
- III.1.2. Expresiones de la concentración
- III.1.3. Proceso de disolución
- III.1.4. Tipos de disoluciones
- III.1.4.1. Disoluciones ideales
- III.1.4.2. Disoluciones no ideales
- III.1.4.2.1. Teoría de las disoluciones regulares de Hildebrand
- III.1.4.2.2. Concepto de parámetro de solubilidad
- III.1.4.2.3. Modificaciones de la ecuación de Hildebrand
- III.2. Factores que influyen en la solubilidad
- III.2.1. Temperatura
- III.2.2. Polaridad y naturaleza del medio
- III.2.3. pH
- III.2.4. Uso de mezclas disolventes
- III.2.5. Polimorfismo
- III.2.5.1. Propiedades de los polimorfos
- según forma de cristalización III.2.5.2. Clasificación de los polimorfos
- III.2.5.3. Estabilidad de los polimorfos
- III.2.5.4. Denominación de los polimorfos
- III.2.5.5. Hidratos y solvatos
- III.2.6. Interacciones en disolución
- III.2.6.1. Fuerzas de Van der Waals
- III.2.6.1.1. Fuerzas de Keeson o de orientación
- III.2.6.1.2. Fuerzas de London o de dispersión
- III.2.6.1.3. Fuerzas de Debye o de inducción iv
- III.2.6.2. Repulsión
- III.2.6.3. Enlaces de hidrógeno
- III.2.6.4. Efecto hidrofóbico
- III.2.7. Adición de sustancias
- III.2.8. Naturaleza del disolvente
- III.2.9. Hidrosolubilización de medicamentos
- III.2.10. Dispersión de sólidos
- Referencias bibliográficas
- Capítulo IV : Conceptos termodinámicos
- IV.1. Generalidades
- IV. 2 Termodinámica de las disoluciones
- IV. 2 .1. Etapa de fusión
- IV. 2 .2. Etapa de mezcla
- IV. 2 .2.1. Expansión
- IV. 2 .2.2. Interacciones soluto líquido↔disolvente
- IV.3. Determinación del calor de mezcla
- IV.4. Compensación entalpía-entropía
- IV.4.1. Temperatura armónica media
- introducido por Krug IV.4.2. Gráficos de van’t Hoff con el ajuste
- IV.4.3. Aplicaciones de la compensación entalpía-entropía
- IV.5. Balance termodinámico del proceso de disolución
- IV.6. Funciones termodinámicas de transferencia
- Referencias bibliográficas
- Capítulo V : Estimación teórica de la solubilidad
- a partir del coeficiente de reparto, Ko/w V.1. Estimación de la solubilidad en medio acuoso
- no polares: Ecuación de Hildebrand y Scott V.2. Cálculo de la solubilidad en medicamentos
- de disolventes. Modificación de la Ecuación de Hildebrand V.3. Estimación teórica de la solubilidad en mezclas
- V.4. Modificación del modelo de Martin
- de Hildebrand en sus diferentes componentes V.5. División del parámetro de solubilidad total
- V.6. Modelo de Bustamante y cols
- V.7. Modelo de Williams y Amidon
- V.8. Aproximación de Jouyban-Gharamaleki
- V.9. Aproximación de Jouyban y cols
- V.10. Aproximación de Jouyban-Acree
- Referencias bibliográficas v
- VI.1. Descripción
- VI.1.1. Inflamación, dolor y fiebre
- VI.1.2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
- VI.2. Mecanismo de acción
- VI.3. Farmacocinética de los AINEs
- VI.4. Aplicaciones terapéuticas
- VI.5. Efectos adversos
- Referencias bibliográficas
- Capítulo VII : Materiales y métodos SECCIÓN CUARTA : PARTE EXPERIMENTAL
- VII.1. Materiales
- VII.1.1. Disolventes
- VII.1.2. Principios activos objeto del estudio
- VII.1.3. Polivinilpirrolidona
- VII.1.4. Dispositivos
- VII.1.5. Otros materiales y recursos
- VII.2. Métodos
- VII.2.1. Análisis térmico
- VII.2.2. Determinación de la humedad por Karl-Fisher
- VII.2.2.1. Fundamento del método
- métodos térmicos para determinación de contenido de agua VII.2.2.2. Comparación del método de KF sobre
- VII.2.2.3. Descripción del método
- VII.2.2.3.1. Cálculos
- VII.2.2.3.2. Descripción de las secuencias
- VII.2.3. Microscopía electrónica de barrido
- VII.2.4. Espectroscopía infrarroja (FTIR)
- VII.2.5. Difracción por rayos X
- VII.2.6. Espectrofotometría ultravioleta-visible
- y longitud de onda de máxima absorción VII.2.6.1. Identificación por espectrofotometría UV
- VII.2.6.2. Elaboración de la recta patrón
- VII.2.6.3. Validación de los métodos
- VII.3. Cálculos teóricos para caracterización de materiales
- de las mezclas disolventes VII.3.1. Cálculo del parámetro de solubilidad
