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TEORÍA DE RECEPTORES
FARMACODINMIA:
Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción.
Los efectos de casi todos los medicamentos son
consecuencia de su interacción con componentes macromoleculares del organismo.
¿Cómo actúan los fármacos en el organismo?
Los fármacos son sustancias capaces de modificar la actividad celular, no originan funciones nuevas, solo modifican las ya existentes al aumentarlas o disminuirlas. Ejemplos:
- Pueden aumentar o disminuir la excitabilidad de la célula nerviosa.
- Pueden aumentar o disminuir la fuerza de contracción cardiaca.
¿Cómo el fármaco aumenta o disminuye funciones existentes?
Se asocia a moléculas celulares llamadas RECEPTORES FARMACOLÓGICOS mediante enlaces de unión reversibles o irreversibles formando la interacción fármaco-receptor. ( Tienen particularidades especialmente en la fuerza de su unió). Enlaces que se forman: iónicos (con los más comunes) , fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno, interacciones hidrófobas y enlaces covalentes (son los más fuertes).
Evolución histórica del concepto de receptor
Un efecto farmacológico puede ir acompañado de un inevitable efecto adverso… a eso se le llama efecto colateral (depende del mecanismo de acción del fármaco y está indisolublemente ligado a ese mecanismo de acción, por tanto hay que preparar al paciente para la inevitabilidad de este efecto), ejemplo:
Nitroglicerina , se administra por vía sublingual .. para tratar angina de pecho, por que estimula la producción de
óxido nítrico el cual es vasodilatador. Se puede producir dolor de cabeza o prurito. (si no aparece es que el
medicamento esta caducado)
Cuando duele cabeza es porque hay vasodilatación intracraneal (MIGRAÑA).
Si bloquea receptores beta…, actúa el sistema parasimpático (receptores colinérgicos), el efecto farmacológico será
una disminución de la frecuencia cardiaca
Cuando un fármaco se une por un enlace covalente a su diana farmacológica, esa unión es irreversible. Solo se separará cuando desaparezca esa diana. Esta unión proporciona ventajas y a veces desventajas, por ejemplo: DESVENTAJA: los aminoglucósidos por su unión al ribosoma bacteriano (diana) producen ototoxicidad y nefrotoxicidad VENTAJA: la aspirina tiene un efecto: anti-agregante plaquetario inhibe en COX 1 y COX2 y disminuye la formación de tromboxanos.
Los otros enlacen le otorgan reversibilidad al fármaco.
John Langley (1905): Nicotina (activa receptores colinergicos ) y curare (inhibe los receptores colinérgicos y asi facilita transmisión neuromuscular, provocando parálisis)/ Sustancia Receptiva Paul Ehrlich (1910): Especificidad antiparasitarios/ Quimiorreceptores /“Los fármacos no actúan si no se fijan” /Toxicidad selectiva/ Índice Terapéutico: Dtóxica/Dterapéutica Receptor: Componente macromolecular de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia una cadena de fenómenos bioquímicos que originan los efectos observados del fármaco. Son dianas faramcológicas, el mayor porcentaje de unión es a receptores Proteínas diana para la unión de fármacos. Enzimas: ciclooxigenasa-aspirina Canales iónicos: canales de calcio sensible al voltaje-nifedipina Transportadores: bomba de protonesomeprazol Receptores: adrenérgico β2-salbutamol y propranolol. Interacción fármaco-receptor Para que un fármaco estimule o inhiba los procesos celulares en el órgano o tejido, debe en primer lugar poder asociarse a receptores con las cuales pueda generar enlaces químicos, casi siempre de tipo reversible. Para eso depende de: Afinidad: Capacidad de formación del complejo fármaco-receptor a concentraciones muy bajas del fármaco. Especificidad o selectividad: Se refiere a la capacidad de este (receptor farmacológico) para discriminar entre una molécula de ligando de otra, pese a que estas puedan ser muy similares. Actividad intrínseca (o alfa): La capacidad del fármaco para modificar al receptor farmacológico e iniciar una acción e iniciar una acción celular, la que forma valores entre 0 y 1. (Cuando es capaz de ACTIVAR al receptor) Es la capacidad que tienen los fármacos, una vez unidos al receptor, de generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico. Tanto la afinidad de un fármaco por su receptor, como su actividad intrínseca, están determinadas por la estructura del fármaco. Las propiedades químicas necesarias para la acción óptima del receptor son: tamaño, forma, posición y orientación de grupos cargados y constante de acidez. EFICACIA: Capacidad de iniciar respuesta, en el organismo, célula o tejido; guarda relación con la ocupación de receptores (Afinidad y Actividad Intrínseca) POTENCIA: Capacidad de generar respuesta máxima, en relación a dosis: depende de la afinidad y la capacidad intrínseca del fármaco. Características de la unión D-R Medible EJEMPLOS: Adrenergicos: α y β Dopaminergicos: que forman parte del sistema parasimpático, también están los colinérgicos (nicotínicos y muscarinicos)
Receptores possinápticos Receptores localizados en estructuras no neuronales, pero que reciben inervación (músculo liso, glándulas). Son los que están a distancia, estar dentro o fuera del sistema nervioso. CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN RELACIÓN CON LA ACTIVIDAD INTRÍNSECA Agonistas: se unen al receptor y poseen actividad intrínseca. Antagonistas: se unen al receptor, pero carecen de actividad intrínseca. (Se unen y el receptor de queda en reposo) (bloquea un receptor permitiendo que otros trabajen) Agonistas parciales: se unen al receptor y poseen actividad intrínseca inferior a la presentada por los agonistas. Agonistas inversos: se unen al receptor y tienen actividad intrínseca con efectos opuestos a los del agonista puro.
FÁRMACOS AGONISTAS
Fármacos provistos de gran afinidad por el receptor y alta actividad intrínseca. (Son los más efectivos) Agonista completo: Producen la respuesta máxima. Agonistas parciales o incompleto: se unen al receptor y posen actividad intrínseca inferior a la presentada por los agonistas puros. (no ocupa todos los receptores) Agonistas inversos o antagonistas negativos: se unen al receptor y tienen actividad intrínseca con efectos opuestos a los del agonista puro. (Originalmente es agonista, llega al receptor y lo ocupa pero en lugar de activarlo se comporta como antagonista porque deja a la mitad el proceso de activación con lo que no se desencadenan todos los efectos bioquímicos. EJM: antihistamínicos, se unen al receptor de histamina pero no permite completa activación)
Proceso sintético de las 3 principales catecolaminas del
sistema simpático:
En todo el cuerpo tenemos una doble inervación, del sistema simpático y parasimpático, y esas acciones casi siempre son opuestas. Ejm: CORAZÓN: sistema simpático (receptores β) lo estimula (aumentando fuerza de contracción, frecuencia cardiaca y velocidad de conducción) Sistema parasimpático (colinérgicos muscarínicos) (reduce fuerza de contracción, frecuencia cardiaca y velocidad de conducción)
BLOQUEADOR=ANTAGONISTA
FÁRMACOS ANTAGONISTAS}
-Bloquea los efectos normalmente inducidos por los agonistas. No desarrollan ningún efecto por si mismos y su acción solo se pone de manifiesto en presencia de un agonista. -Tienen afinidad, pero no actividad intrínseca Interferencia disminución o anulación de la acción de una sustancia química mediante la acción de otra. Clasificado en:
- Químico
- Fisiológico
- Farmacológico
Antagonismo químico:
- Empleo de agentes quelantes en el tratamiento de la intoxicación por metales pesados. - Empleo de protamina en el tratamiento de las hemorragias por sobredosificación de heparina. - Empleo de antiácidos para neutralizar la acidez de la secreción gástrica. - Empleo de fragmentos de Fab específicos contra digoxina en el tratamiento de la intoxicación digitálica. EJM: Tetraciclina con leche. Leche se une a los iones de calcio y forma efecto quelante y tetraciclina no se absorbe. Heparina (anticuagulante) tiene un antídoto llamado protamina, se une se la lleva y la elimina Antiácidos .. son sales de hidroxido de aluminio o magnesio (medicamento: magaldrato el más conocido) se unen al ácido clorhídrico y se forma cloruro de aluminio o magnesio + agua; el ácido clorhídrico se transformó y se aumenta el pH; efecto no beneficioso a largo plazo por que el cuerpo quiere reestablecer la acidez así que hay sobreproducción del ácido..EFECTO REBOTE (una vez q se suspende el magaldrato)
SINERGISMO: es el aumento de la respuesta a un fármaco por el empleo simultaneo de otro.
- Suma: el efecto neto es igual a la suma de las respuestas de cada uno. Implica la unión a los mismos tipos de receptores. - Potenciación: el efecto neto es mayor que la suma de los efectos individuales. La unión es en diferentes receptores o a la acción se da por mecanismos distintos. Ejm: fármacos antihipertensivos, el uno diurético y el otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, actúan por mecanismo diferentes pero el mecanismo se potenica FACILITACIÓN: se aumenta la respuesta terapéutica a un medicamento por la presencia de otro que no tiene los mismos efectos farmacológicos. REGULACIÓN DE RECEPTORES: - Los receptores, como moléculas específicas de las células, poseen un ciclo biológico determinado, de forma que su turn over o velocidad de recambio está definido por el equilibrio entre los procesos de síntesis, movimiento y desintegración, dentro de sus sistemas específicos de regulación. - En lo que se refiere a la densidad, esta regulación puede ser por incremento (up-regulation) o por disminución (down- regulation). - Sin embargo, puede haber modificaciones en la afinidad o, lo que es más importante, en la capacidad para convertir la ocupación del receptor en respuesta biológicaa. DESENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES: - Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando, como resultado de la acción de este ligando sobre la
célula. Si un fármaco está perdiendo efectos, significa que la célula está impidiendo que se una al receptor con lo cual se
da la desensibilización, porque el cuerpo busca mantener el equilibrio.
- La desensibilización determina que la célula quede protegida frente a la estimulación excesiva o prolongada. - Cuando se desarrolla de manera rápida, se la denomina también taquifilaxia. - Cuando es en forma lenta en el curso de días, tolerancia crónica. HIPERSENSIBILIDAD DE RECEPTORES: Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. En lo que se refiere, se puede observar el aumento de su número como consecuencia de un incremento en el proceso de síntesis o de una disminución de la degradación y el incremento de la afinidad.
EJM:
Amoxicilina + ácido clavulánico.. el ácido facilita el trabajo de la amoxicilina… porque un mecanismo de resistencia de las
bacterias es la producción de betalactamasa la cual destruye la amoxicilina… entonces aquí el ácido clavulánico inhibe la
betalactamasa protegiendo así la amoxicilina para que pueda realizar su efecto.
Imipenem (betalactamico, perteneciente a la familia de los carbapenemicos) debe unirse a cilastatina porque si no en
imipenem será degradado por enzimas de los tubulos relanes.
Omeprazol… inhibe bomba de protones… se forman nuevas células parietales que pueden llevan a que se produzcan tumores benignos dada la hiperplasia. Cuando betabloqueadores están mucho tiempo presentes se crearán nuevos receptores, si se suspende el fármaco bruscamente todos los receptores activados nuevamente provocaran una crisis hipertensiva, por ello estos fármacos no se suspenden poco a poco mientras se lo va sustituyendo por otro
SERVIDO REINITAS
