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Debido a la pandemia actual, el estudio antígeno anticuerpo estos adquirió mayor relevancia y el desarrollo de nuevos tratamientos donde se le requiere para combatir esta enfermedad. Por consiguiente, esta presente revisión expone la relación e influencia de la termodinámica en la interacción antígeno-anticuerpo y, en adición, cómo podría ser de utilidad para futuros estudios para lidiar con patógenos o virus como el SARS-CoV-2.
Tipo: Guías, Proyectos, Investigaciones
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TERMODINÁMICA EN ANTICUERPOS O INMUNOGLOBULINAS Y SU INTERACCIÓN CON ANTÍGENOS
Susan Atoc^1 , Lissete Canorio^2 , Maria Jose Gutierrez^3 Universidad Nacional Agraria La Molina
Los anticuerpos, como segunda respuesta inmune, cumplen un papel crucial para la defensa del organismo. Estos participan en diferentes procesos químicos como la reacción específica con antígenos, los cuales a su vez influyen en la producción e inducción de dichos anticuerpos específicos. Dichos anticuerpos poseen una estructura determinada y debido a sus enlaces internos se convierten en inmunoglobulinas que cuentan con sitios de unión a los antígenos en dos fragmentos idénticos conocidos como Fab (antigen binding fragment) y Fc (crystalline fragment). En esta unión se involucran parámetros termodinámicos que la afectan directamente, y a su vez la estructura determinada del anticuerpo específico es capaz de configurar los valores de dichos parámetros. Debido a la pandemia actual, estos adquirieron mayor relevancia en cuanto a su estudio y el desarrollo de nuevos tratamientos donde se las requiere para combatir esta enfermedad. Por consiguiente, esta presente revisión expone la relación e influencia de la termodinámica en la interacción antígeno-anticuerpo y, en adición, cómo podría ser de utilidad para futuros estudios para lidiar con patógenos o virus como el SARS-CoV-2.
Palabras clave: Anticuerpo; Antígeno: Termodinámica; Antígeno-anticuerpo; Inmunoglobulinas
THERMODYNAMICS IN ANTIBODIES OR
IMMUNOGLOBULINS AND THEIR INTERACTION WITH ANTIGENS
ABSTRACT
The antibodies, as a second immune response, play a crucial role in the body organism defense. These ones take part in many different chemical processes such as the antigen specific reaction which influence the production and induction of these specific antibodies. Those antibodies have a specific structure and because of their internal links, they become immunoglobulins that have antigen binding sites in two identical fragments known as Fab (antigen binding fragment) and Fc (crystalline fragment). Thermodynamic parameters that directly affect it are involved in this union and at the same time the determined structure of the specific antibody is capable of configuring the values of said parameters. Due to the current pandemic, these acquired greater relevance in terms of their study and the development of new treatments where they are required to combat this disease. Therefore, this present review exposes the relationship and influence of thermodynamics in the antigen-antibody interaction and, in addition, how it could be useful for future studies to deal with pathogens or viruses such as SARS-CoV-2.
Keywords: Antibody; Antigen: Thermodynamics; Antigen-antibody; Immunoglobulins
terminal. Los anticuerpos tienen 2 funciones principales: la unión al antígeno que ocurre en la porción Fab (fragmento de unión al antígeno), y la función efectora de los anticuerpos, que se debe a la porción cristalizable (Fc) de la inmunoglobulina (Singh, A., Chaudhary, S., Agarwal, A. & Verma, A. S., 2014).
Los anticuerpos presentan distintas regiones constantes que las clasifican en clases y subclases, y distintos dominios variables que determinan su especificidad de unión. La mayoría de los anticuerpos circulantes no son monoespecíficos (que presenta una especificidad definida), sino más bien poliespecíficos y de reacción cruzada (Braden, B. C., & Poljak, R. J., 1995).
2.1.1 Estructura Comúnmente consta de cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas pesadas (H) idénticas de 55-70 kDa unidas covalentemente a un oligosacárido, y un par idéntico de cadenas livianas (L) no glicosiladas de 24 kDa. Estas cadenas están unidas a través de puentes disulfuro y otros enlaces covalentes. Las cadenas livianas se componen de un dominio variable (VL) y uno constante (CL), en cambio, las cadenas pesadas poseen un dominio variable (VH) y tres constantes (CH1, CH2 y CH3). Así, la asociación de las cadenas da como resultado dos sitios idénticos de unión al antígeno (Sanabria, V. & Landa, A., 2007).
Además, dentro de las cadenas pesadas, existe al menos un puente disulfuro ubicado en la “bisagra”, esta es una región formada por aproximadamente 12 residuos de aminoácidos y le confiere una gran flexibilidad a la molécula. Ahora bien, la formación de puentes disulfuro internos en las cadenas H o L da como resultado la formación de dominios proteicos globulares (característico de todos los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas). (Sanabria, V. & Landa,A., 2007).
Figura 1. Representación esquemática de un anticuerpo
2.1.2 Inmunoglobulinas Se dividen en dos fragmentos idénticos conocidos como Fab ( antigen binding fragment ) y Fc ( crystalline fragment ). Los fragmentos Fab poseen la capacidad de unirse al antígeno; cada uno contiene las Regiones de Determinación de Complementariedad o CDR ( complementary determining region ), tres aportados por la cadena ligera y otro tanto por la cadena pesada. Estas últimas reaccionan directamente con un antígeno específico. En especial, los CDR3 son los que se relacionan estrechamente con éste (Figura 1) (Sanabria, V. & Landa,A., 2007).
Los fragmentos Fc o fracción cristalizable, están conformadas por los dominios CH2 y CH3 de las cadenas pesadas. Estos fragmentos cumplen funciones efectores como potenciación de la fagocitosis o citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Habría que decir también que las barras en las regiones variables representan las regiones de los determinantes de complementariedad (CDR 1-3), tres para la cadena ligera (VL) y tres para la cadena pesada (VH) (Sanabria, V. & Landa,A., 2007).
2.1.3 Isotipos
Los anticuerpos presentan diferencias estructurales de un isotipo a otro, esencialmente en la región constante de la cadena pesada, la región bisagra y el patrón de glicosilación (Figura 2). En la especie humana, hay cinco tipos de cadenas pesadas denotadas por las letras griegas α, β, δ, ε, γ 𝑦 μpara cada una de las inmunoglobulinas IgG, IgA, IgD, IgE e IgM, respectivamente. En estas clases pueden existir cadenas livianas ya sea de tipo kappa ( ) o tipo lambda ( ) (García, A.,2011).κ λ
Figura 2. Clases de Inmunoglobulinas
Molécula de procedencia exógena o endógena que le resulta extraña al organismo por lo que puede ser identificada o unida específicamente por el sistema inmune a través de los anticuerpos (Ac) y receptores de células como las B(BCR) o T (TCR); no obstante, no necesariamente generan una respuesta inmune (Vega, G., 2009). Los antígenos exhiben una variedad de propiedades inmunológicas como la inmunogenicidad, antigenicidad y alergenicidad.
La capacidad de combinarse específicamente con anticuerpos y receptores B y T se le llama “Antigenicidad”. Asimismo existe una porción del antígeno llamado epitope, epítopo o determinante
antigénico el cual será reconocido por el BCR o el TCR, existen 2 tipos: epitope conformacional o continuo y epitope secuencial o lineal. El primero está compuesto por secuencias de aminoácidos continuos o discontinuos y solo es reconocido por el BCR; mientras el segundo está formado por secuencias de aminoácidos contiguos y está presente luego del procesamiento antigénico y a diferencia del primero, es reconocido tanto por el BCR como el TCR (Figura 3).
Figura 3. Desnaturalización del Antígeno
2.2.1. Tipos de Antígenos A) Solubles: Proteínas y lipoproteínas solubles, toxinas bacterianas, ácidos nucleicos, etc. B) Particulados: Moléculas que forman parte de la superficie celular, proteínas de cápside de virus, etc., también moléculas adheridas artificialmente a una partícula.
Es la piedra angular de la respuesta inmune (Bautista, J., 2004, p. 28). El reconocimiento de este complejo es una reacción complementaria y reversible donde se involucran múltiples enlaces no covalentes (fuerzas de van der Waals, interacciones hidrofóbicas, entre otros).
contrario de la reacción cambiando infinitamente poco a poco las condiciones externas. La reversibilidad antígeno-anticuerpo se debe a sus enlaces no covalentes y puede ser afectada por factores como la temperatura, proporción antígeno-anticuerpo, el pH y la fuerza iónica.
La temperatura tiene efectos inversamente proporcionales con la constante de equilibrio si uno se aleja de los puntos ideales a trabajar, por ello debe ser considerado en los procedimientos para la detección de anticuerpos ya que estos reaccionan a diferentes temperaturas como los IgG que reaccionan mejor a 37°C mientras que los IgM reaccionan a temperaturas de entre 4-27°C.
2.4.1. Red de interacción de anticuerpos Las interacciones moleculares pueden describirse examinando las propiedades estructurales, cinéticas y termodinámicas de la unión. En el caso de las proteínas, el análisis sistemático de sus estructuras permite conocer la evolución de los complejos proteicos y la dinámica de su ensamblaje y desensamblaje (Prechl, J., 2021).
La termodinámica examina los cambios en la energía libre que acompañan a un evento de unión, proporcionando descripciones estadísticas de los componentes entálpicos y entrópicos de la interacción. La teoría del paisaje energético resuelve algunas deficiencias e integra estos enfoques asumiendo la presencia de muchas conformaciones diferentes que convergen a formas termodinámicamente estables - la ruta tomada para obtener esta conformación dicta la cinética de los eventos. Las interacciones intramoleculares de las proteínas conducen a la aparición de la conformación funcional de la proteína, un proceso llamado plegamiento. Se supone que el paisaje energético del plegamiento tiene forma de embudo (Figura 4), y que la forma estable de la proteína se encuentra en el fondo del embudo con el
estado de energía libre más bajo (Prechl, J., 2021).
El proceso de plegado depende en gran medida no solo de los parámetros físicos generales, como la temperatura y la presión, sino también de la calidad y la cantidad de moléculas presentes en el sistema. Las interacciones moleculares con moléculas de agua tienen una importancia clave, pues la concentración de iones de hidrógeno (pH), cationes y aniones y pequeñas moléculas modulan las interacciones. Las macromoléculas influyen también por el efecto de volumen excluido restringiendo la libertad de difusión. Por lo tanto, una definición detallada del entorno de unión es importante para una representación realista del paisaje de la energía de unión (Prechl, J., 2021).
Figura 4. Modelo del embudo para el plegamiento de una proteína
El paisaje energético de embudo es un enfoque teórico utilizado para la representación de la entropía conformacional y los niveles de energía libre de una molécula concreta. Además de la descripción de la unión intramolecular (plegado), también puede aplicarse para la interpretación de la unión homo o heteroespecífica, como la agregación o la unión de ligandos. Si intentáramos describir la unión de los anticuerpos mediante el paisaje energético del embudo de unión, nos
enfrentaríamos a dos problemas interconectados, uno derivado de la heterogeneidad del anticuerpo y otro de la heterogeneidad de la diana. Para resolver esta cuestión, se considera a la sangre como un sistema abierto. Para cada anticuerpo que entre en este sistema (transferencia de materia) se seguirán los cambios de entalpía y entropía hasta que se alcance el equilibrio, acompañado de la liberación de energía en forma de calor del sistema. No se tendrá en cuenta las propiedades termodinámicas atribuibles a la valencia de unión (número de sitios de unión) y al isotipo, para centrar nuestra atención en las propiedades del sitio de unión del antígeno, denotado como Fv.
En la representación de la fuente de unión se puede trazar el destino de un anticuerpo particular en evolución en el tiempo como una ruta de unión o mostrar varios anticuerpos diferentes en un equilibrio termodinámico imaginario. Debido a que la sangre es un fluido muy heterogéneo con una gran diversidad de sitios de unión potenciales, la frecuencia de las interacciones de baja energía es muy alta. Las interacciones en la sangre no pueden alcanzar el equilibrio termodinámico; las moléculas entran y salen continuamente de este compartimento. Por otra parte, debido a la constante mezcla turbulenta, la distribución de las moléculas se acerca constantemente a la homogeneidad. Así, podemos visualizar los anticuerpos en un equilibrio imaginario en el que su posición refleja su mínimo de energía potencial en el sistema. Aquí es donde se acumulan realmente las moléculas de anticuerpos unidas al antígeno (Prechl, J., 2021).
2.4.2. Interacción antígeno - anticuerpo. Según Akiba, H. & Tsumoto, K. (2015) la interacción entre un anticuerpo específico y el antígeno se controla estrictamente en términos de termodinámica. Los parámetros cinéticos, incluyendo la tasa de asociación y la tasa de disociación, también son importantes para entender la función de los anticuerpos. Estos
parámetros están estrechamente relacionados con el mecanismo de interacción del anticuerpo en cuestión, que suele incluir la formación de un complejo de encuentro y pasos de estabilización. Para seleccionar y diseñar anticuerpos con fines terapéuticos y de diagnóstico la comprensión de estos parámetros es crucial.
Los parámetros termodinámicos representan el estado de equilibrio en el que la energía libre de Gibbs es la más baja. En el caso de la interacción molecular, un valor negativo grande del cambio en la energía libre de Gibbs estándar (∆G°) al producirse la interacción, define una interacción fuerte. Para entender la fuerza motriz de la interacción, el cambio se expresa como la suma de la contribución de la entalpía y la entropía que se identifican experimentalmente (Akiba, H. & Tsumoto, K., 2015).
En el caso de las interacciones anticuerpo-antígeno, el cambio de entalpía estándar tras la interacción (∆H°) se asocia principalmente a la formación de enlaces no covalentes y al cambio de conformación. El cambio de entropía estándar (∆S°), por otro lado, suele estar relacionado con el comportamiento de las moléculas de agua unidas y la flexibilidad conformacional del anticuerpo o el antígeno. La contribución energética de cada fenómeno es importante en teoría, pero apenas se distingue en los experimentos. Para el análisis de mutaciones, el cambio relativo de estos parámetros (es decir, ∆∆G°, ∆∆H°, ∆∆S°) por la sustitución de aminoácidos se interpreta como la contribución energética de cada residuo de aminoácidos. Estos parámetros termodinámicos se calculan generalmente a partir de los gráficos de Van't Hoff de ∆G° o del cambio de entalpía medido directamente con calorimetría de valoración isotérmica (ITC). Los parámetros termodinámicos medidos pueden combinarse con la información estructural para dilucidar la función energética de cada residuo a nivel atómico (Akiba, H. & Tsumoto, K., 2015).
Además, se puede filtrar la información por medio del año de publicación, tipo de artículos, palabras clave y áreas de investigación, lo que facilita la búsqueda de información de interés.
3.2 Organización de la literatura Ejecutamos los siguientes pasos para estructurar la información y sus puntos importantes:
3.2.1 Búsqueda en repositorios Para encontrar información relacionada con el tema hicimos uso de los sitios digitales anteriormente mencionados. Las palabras clave y el año de publicación nos ayudaron a filtrar todas las investigaciones y obtener las más importantes para el desarrollo del tema.
3.2.2 Selección de artículos Una vez obtenida la información, la agrupamos de manera ordenada según su formato de presentación. Obtuvimos 7 artículos de revisión, 11 artículos de investigación y 2 monografías.
3.2.3 Matriz de revisión Elaboramos resúmenes y sumillas de cada artículo teniendo en cuenta el autor y año de publicación. Colocamos títulos y aportes esenciales relacionados con el tema de interés para facilitarnos los conceptos requeridos en cada núcleo temático.
3.2.4 Fundamentos y aplicaciones Realizados los pasos anteriores, ahora se puede desarrollar los contenidos temáticos colocando sus fundamentos, mecanismos y aplicaciones para posteriormente analizar y comparar la información.
Gráfico 1. Organización de la literatura
Como se mencionó, los antígenos son cualquier molécula que los mecanismos de defensa identifiquen como extraña en nuestro organismo. En esa definición se incluye cualquier elemento que forme parte de un patógeno, como lo es el virus, por ejemplo.
En diciembre de 2019 se detectó en China el primer caso de infección con un nuevo coronavirus, posteriormente aislado, genéticamente caracterizado y denominado SARS-CoV-2, el cual provocaba la enfermedad COVID-19. (León et al., 2020). En la actualidad se utilizan diferentes estrategias para diagnosticar el COVID-19 en los pacientes: (i) la detección del ácido ribonucleico (ARN) viral del SARS-CoV-2 - prueba molecular, que se basa en la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real
(rRT-PCR), (ii) la detección de proteínas virales
Tras la infección por el SARS-CoV-2, el sistema inmunitario de la persona infectada produce anticuerpos específicos, que se dirigen sobre todo a las proteínas de la espiga y la nucleoproteína, y se caracterizan por su diferente fuerza de unión. Por lo tanto, se han detectado altos niveles de anticuerpos IgG contra la nucleoproteína en el suero sanguíneo de los pacientes infectados por el SARS-CoV-2. Para desarrollar una prueba sensible para la detección de la nucleoproteína del SARS-CoV-2, es esencial evaluar las muestras que contienen anticuerpos, comprender mejor su rendimiento durante el reconocimiento de las proteínas víricas correspondientes y, a continuación, seleccionar los anticuerpos más adecuados con alta afinidad al antígeno para el desarrollo del sistema analítico correspondiente. De modo que, la información fisicoquímica de la cinética de unión de los anticuerpos específicos y de las nucleoproteínas y otros aspectos relacionados son de gran importancia (Plikusiene et al., 2021).
La unión antígeno-anticuerpo se ve afectada por factores como la temperatura, la proporción de antígeno-anticuerpo, el pH y la fuerza iónica. Esto afecta directamente a la estabilidad del acoplamiento y así demora la respuesta ante un agente externo o incluso impediría la inhibición de este. Por ello es fundamental realizar más estudios sobre cómo velar o mejorar la estabilidad de la unión antígeno-anticuerpo, sobre todo con un agente patógeno como el virus del SARS-CoV-2. Según Ma, H., Ó’Fágáin, C., & O’Kennedy, R. (2020)., la conversión de scFv (fragmento variable de una sola cadena) a IgG puede
mejorar la estabilidad de los anticuerpos. Se concluyó que, como las estabilidades intrínsecas y termodinámicas de los dominios variables de los anticuerpos varían ampliamente, la ingeniería de dominios variables subóptimos (por ejemplo, por un número limitado de mutaciones puntuales y/o injerto de los dominios de especificidad del antígeno en marcos de dominios variables más estables) puede permitir una mejor estabilidad de los anticuerpos (y eficiencia de plegamiento), manteniendo la especificidad y la afinidad. Se generó un scFv mediante el trasplante de la región CDR de un anticuerpo insoluble al marco de un anticuerpo humanizado, que dio como resultado un mejor plegamiento in vivo, una solubilidad significativamente mayor y estabilidad termodinámica muy mejorada. También demostró que algunos dominios únicos de anticuerpos (con puntos de fusión notablemente altos de ~ 84 C) pueden ser estabilizado adicionalmente (>6 C) mediante la adición de enlaces disulfuro.
Por su parte, el reconocimiento de un anticuerpo con un antígeno se basa en su especificidad, y a su vez ésta es una función de la región variable (V). Sin embargo, Torres et al. (2007) realizaron un análisis serológico de las variantes IgG1, IgG2a e IgG2b del anticuerpo monoclonal murino (mAb) IgG3 con dominios V idénticos, los cuales revelaron diferencias de especificidad aparentes para el glucuronoxilomanano (GXM), un antígeno que Cryptococcus neoformans produce. Los resultados de esta experiencia demostraron que las propiedades de unión cinética y termodinámica del anticuerpo en su interacción con el antígeno antes mencionado presentan diferencias en la afinidad de estos mAb por un ligando monovalente, lo que implicaba que la región constante (C), afecta la estructura secundaria del sitio de unión del antígeno y por consiguiente, explica las variaciones en la especificidad y la determinación de la autorreactividad. Por su parte, los datos cinéticos determinaron las constantes de
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