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Resumen seleccionados 128 artículos.^ Conclusiones:^ La expansión
de la TBC, no es más que el reflejo del profundo deterioro de las condiciones de vida de millones de personas en todo el Introducción: La Tuberculosis es una de las enfermedades (^) planeta y continúa siendo una causa importante de más antiguas que ha afectado al hombre, siendo en el (^) morbilidad y mortalidad en el mundo entero, exacerbada en pasado la principal causa de muerte en personas jóvenes y (^) los últimos años por varios factores entre ellos la infección en la actualidad un grave problema de salud pública en (^) por el virus de la inmunodeficiencia humana y por la Colombia. A pesar de que existen medios preventivos para (^) emergencia de la multirresistencia. [Ordóñez SA, López FA. evitar su incremento en la comunidad, la incidencia de la (^) Tuberculosis en Colombia, de la historia al entendimiento de tuberculosis ha seguido aumentando en nuestro país. Por lo (^) la enfermedad. MedUNAB 2014; 16(3):127-142] que se requiere reforzar la prevención primaria y secundaria con medidas que lleven a mejorar la calidad de vida de los (^) Palabras clave: Tuberculosis; VIH; Colombia; Anti- pacientes, garantizando la eficacia y la oportunidad del (^) infecciosos; Factores de riesgo. diagnóstico bacteriológico y cortando la cadena de transmisión de persona enferma a sana, mediante la búsqueda, localización precoz y tratamiento oportuno. Por
tanto, se debe fortalecer las alianzas entre las entidades de Abstract
salud con el fin de desarrollar e implementar estrategias de participación comunitaria para la prevención y el control de la Introduction:^ Tuberculosis is one of the oldest diseases that enfermedad. A pesar de poseer nuevos conocimientos sobre have affected humans, being in the past the main cause of la biología y la epidemiología de esta entidad, consiguiendo death in young people and currently, is a serious health public alterar efectivamente la historia natural de la misma, no se ha problem in Colombia. Despite there are preventive means to logrado erradicar la enfermedad definitivamente, debido a avoid^ their^ increase^ in^ the^ community,^ the^ tuberculosis múltiples razones, como son, entre otras, la resistencia a incidence^ has^ been^ increasing^ in^ our^ country.^ So,^ it^ is fármacos, la asociación con el VIH-SIDA, y las migraciones necessary to strengthen the primary and secondary prevention (desplazados), lo que confiere un reto para lograr los measures^ that^ lead^ to^ improve^ the^ patients'^ life^ quality, objetivos trazados por los programas de salud pública a nivel ensuring the effectiveness and timeliness of the bacteriological mundial. El objetivo de este artículo es obtener una visión diagnosis and cutting the transmission chain from a sick amplia de la enfermedad, desde sus primeras apariciones person to a healthy person by searching, early discovery and hasta la actualidad, mediante la revisión de algunos treatment^ of^ the^ patient. The^ partnerships^ among^ health aspectos de la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento_._ institutions must be strengthened in order to develop and Metodología: se realizó búsquedas en bases de datos y implement^ community^ engagement^ strategies^ for^ the motores de búsqueda en el periodo 1978-2014. Fueron prevention and disease control. Notwithstanding having new
- Médico y Cirujano, Unidad de Cuidado Intensivo, Clínica la Merced, Bucaramanga, Colombia **Médico y Cirujano, Maine Medical Center, Universidad de Tufts, EEUU. Correspondencia: Sergio Alexander Ordóñez Riviera. Torre B, Apto 301, Bucaramanga, Colombia. E-mail: drsaos@hotmail.com Artículo recibido. 21 noviembre de 2013, Artículo aceptado: 31 de Marzo de 2014
Artículo de investigación e innovación
Tuberculosis en Colombia, de la historia
al entendimiento de la enfermedad
Tuberculosis in Colombia, from the history
to the understanding of the disease
Tuberculose na Colômbia,
a compreensão da história da doença
Sergio Alexander Ordóñez Sánchez, MD*
Fernando Augusto López Osma, MD, Esp**
Vol. 16(3):127-142, Diciembre 2013 - Marzo 2014
insights into the biology and epidemiology of this entity and país. Por isso, é necessário reforçar as medidas de getting effectively alter the natural history of the disease, it has prevenção primária e secundária que levam à melhoria da not been completely eradicated due to multiple reasons, such qualidade de vida dos pacientes, garantindo a eficácia e a as drug resistance, the association with HIV AIDS, and rapidez do diagnóstico e cortando a cadeia de transmissão. migration of people (displaced people), which gives a É necessário o fortalecimento das parcerias entre as challenge to achieve the objectives set by public health instituições de saúde, a fim de se desenvolver e implementar programs worldwide. The aim of this paper is to obtain a broad estratégias de engajamento da comunidade para a view of the disease, from its first appearances up to the prevenção e o controle da doença. Apesar dos novos present; by reviewing some aspects of the pathophysiology, insights sobre a biologia e epidemiologia desta doença, diagnosis and treatment of it. Methodology: Some researches possibilidtando efetivamente alterar a história natural da were performed in databases and search engines from the mesma, não foi alcançada sua erradicação definitiva devido period 1978 to 2014. 128 articles were selected for this. a várias razões, tais como, entre outros, a resistência aos Conclusions: The spread of TB, it is not more than a reflection medicamentos, os associação com HIV-AIDS e migração of the sharp deterioration in the living conditions of millions of (deslocados), tornando-se um grande desafio alcançar as people worldwide and it keeps on being an important cause of metas estabelecidas pelos programas de saúde pública no morbidity and mortality worldwide, which it exacerbated in mundo. O objetivo deste trabalho é a obtenção de uma visão recent years by several factors, including infection with human abrangente da doença, a partir de suas primeiras aparições immunodeficiency virus (HIV) and the multidrug resistance até o presente, e rever alguns aspectos da fisiopatologia, emergence. [Ordóñez SA, López FA.Tuberculosis in Colombia, diagnóstico e tratamento. Metodologia: Foi realizada busca from the history to the understanding of the disease. nas bases de dados e motores de busca, no período 1978- MedUNAB 2014; 16(3):127-142] 2014. Foram selecionados 128 artigos. Conclusões: A propagação da tuberculose, não é um reflexo da acentuada Key words: Tuberculosis; HIV; Colombia; Anti-Infective deterioração das condições de vida de milhões de pessoas Agents; Risk factors em todo o mundo, mas continua a ser uma importante causa de morbidade e mortalidade no mundo, agravada nos últimos anos por vários fatores, incluindo a infecção pelo
Resumo vírus^ da^ imunodeficiência humana e^ a^ emergência de
resistência a múltiplas drogas. [Ordóñez SA, López FA. Introdução: A tuberculose é uma das doenças mais antigas (^) Tuberculose na Colômbia, a compreensão da história da que atingiram o homem no passado sendo a principal causa (^) doença. MedUNAB 2014;16(3): 127-142] de morte entre os jovens e é atualmente um grave problema de saúde pública na Colômbia. Apesar de existirem medidas preventivas para evitar o aumento da comunidade, a Palavras chave: Tuberculose; HIV; Colômbia; Anti- incidência de tuberculose continua a aumentar no nosso (^) Infecciosos; Factores de Risco
Introducción^ La TBC es una enfermedad infectocontagiosa bacteriana producida por una micobacteria perteneciente al complejo La concepción del mundo por parte de la humanidad ha^ Mycobacterium;^ en donde se encuentran el^ Mycobacterium cambiado trascendentalmente en las últimas décadas, los^ tuberculosis,^ Mycobacterium^ bovis,^ Mycobacterium avances en la tecnología, principalmente en el área de las^ africanum y Mycobacterium microti y canetti,^ los cuales comunicaciones, han permitido que el hombre conozca a pertenecen al orden de los actinomicetos, siendo el primero una mayor velocidad el mundo que lo rodea, y a su vez especifico de la especie humana.^7 Cada uno de estos identifique con más precisión las causas de múltiples presentan diversas manifestaciones clínicas y una amplia fenómenos, como es el caso del mapa del universo gracias a distribución mundial. Años atrás se pensaba que era un la sonda Voyager 1, que partió en 1977 de la tierra y en 2013 problema que afectaba principalmente a países en vía de cruzó el umbral del sistema solar y se adentró en el espacio desarrollo, pero con el surgimiento de enfermedades como exterior. La medicina no ha sido indiferente a esto y por esta^1 la pandemia del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida razón se puede contar con grandes adelantos científicos, (SIDA), la TBC es la segunda causa de muerte por una desde la invención del fonendoscopio hasta la tomografía enfermedad infecciosa en adultos en el mundo, generando con emisión de positrones combinada, galardonada como el cerca de 2 millones de muertes cada año, de los cuales el invento del año 2000.^ 2,3 En cuanto al panorama de la 98% se presenta en los países en vías de desarrollo como Colombia. La Organización Mundial de la Salud (OMS)^8 Tuberculosis (TBC), no han sido mayores los cambios, desde 1882 cuando se descubrió el bacilo causante de esta estima que un tercio de la población mundial está infectada enfermedad hasta nuestros días, principalmente en países en con el M. tuberculosis y que en el 2013 hubo 8.6 millones de vía de desarrollo. Sin embargo, con los avances de la casos nuevos de TBC (122 casos por cada 100. ingeniería genética y el estudio de la biología molecular se habitantes), 1.3 millones murieron por esta causa de los ha logrado conocer más detalladamente la estructura cuáles 320.000 estaban coinfectados con el Virus de la (^4) Inmunodeficiencia Humana (VIH).9,10 Esta coinfección ha molecular del bacilo tuberculoso, pero no se ha logrado un avance significativo en el tratamiento y la prevención.^ 5,6^ contribuido a que la TBC se convierta en un problema de
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surgimiento de nuevos actores en la prestación de servicios, norte de Chile se pudo identificar un segmento de ADN de el diseño de nuevos planes de salud, la diversificación y Mycobacterium tuberculosis en una lesión perteneciente a ambigüedad de responsabilidades y la descentralización del una niña de aproximadamente 12 años datados hacia el año sistema fueron cambios que no dieron los efectos positivos 1000, hallazgo que puede considerarse como la prueba esperados y la cantidad y calidad de las acciones se irrefutable de la existencia de la TBC antes del redujeron.^24 Sin embargo se debe tener en cuenta que las Descubrimiento de América.^41 Otros investigadores como actividades, intervenciones y procedimientos para el control Mendoza y Pezia publican en la revista American Review of de la TBC, dentro del plan obligatorio de salud son Respiratory Diseases, sus hallazgos en la momia de un niño responsabilidad de cada uno de los municipios y deben encontrada en Nazca (Perú) con lesiones en el lóbulo encaminarse a la detección temprana de los casos, pulmonar inferior derecho, pleura, hígado, pelvis renal y seguimiento hasta su curación, rehabilitación, educación al columna lumbar; el psoas derecho presentaba, tras ser paciente y su familia, registro, notificación, evaluación y rehidratado, material de aspecto caseoso. Cuando se tiñó el control.^ 25, 26^ material proveniente de las distintas lesiones, según la técnica de Ziehl Nielsen (ZN), pudo demostrarse la presencia de múltiples bacilos ácido alcohol resistente; la
Historia de la tuberculosis fecha de los restos pudo establecerse en torno a 700 años A.C.42, 43, 44
Al parecer la TBC primero fue una enfermedad endémica en los animales, como lo demuestran múltiples hallazgos arqueológicos del paleolítico, causada por Mycobacterium Tuberculosis en Colombia bovis o una variante de éste.^27 En consecuencia, se cree que las primeras manifestaciones en el hombre fueron resultado (^) En nuestro país también se ha realizado este tipo de del consumo de carne o leche de estos animales, (^) investigaciones con resultados similares, pero no se ha especialmente cuando empezó su domesticación y la (^) mostrado claramente la forma en que esta enfermedad pudo aparición de la agricultura,^28 estas mycobacterias, por sus comportarse y transmitirse entre los aborígenes, hay datos especiales características de virulencia, siguieron (^) que asocian la enfermedad con la aparición de la invadiendo paulatinamente todos los territorios del Homo (^) agricultura;^45 en un cementerio Muisca prehispánico en sapiens hasta convertirse en una endemia mundial.^ 29, 30 Se Soacha se encontraron 7 casos con lesiones compatibles con han encontrado abundantes pruevas arqueológicas que (^) TBC y un caso más en la Mesa de los Santos, (Santander), comprueban la presencia de la enfermedad en Egipto (^) con imágenes radiológicas de 2 lesiones calcificadas en la antiguo (hace aproximadamente 5500 años), hallazgos (^) región superoposterior de la cavidad torácica izquierda.^46 compatibles con espondilitis tuberculosa y lesiones con (^) Entre 1875 y 1914 se inició la epidemia de TBC pulmonar en tinción de Ziehl Nielsen (ZN) positivas en hueso vertebral (^) Bogotá.^47 La mortalidad por TBC se convirtió en la primera de 3000 a 5000 años de antigüedad.31, 32 Sin embargo, las causa de muerte siendo cercana a 5% y llegó a tener primeras descripciones anatómicas y patológicas exactas de (^) proporciones de hasta 30% en sólo unos pocos años.^48 Esta la enfermedad aparecen en el siglo XVII. Sylvius en 1679 en (^) alarmante situación propició que se crearan, en su opera medica fue el primero en identificar los tubérculos, (^) cumplimiento de la Ley 66 de 1916, pabellones especiales los abscesos y las cavidades;^33 Manget describió en 1702 la 34 para tuberculosos en los hospitales más importantes del forma miliar; el médico inglés Benjamín Marten en 1720 (^) país.^39 hace la primera conjetura de que la TBC podría ser causada por "criaturas vivientes diminutas";^35 el médico francés En 1917 para prevenir el contagio de la TBC, la dirección de Jean-Antoine Villemin (1827-1892) demostró en el año (^) sanidad de Colombia dictó el acuerdo No 33 que describía en 1869 que la enfermedad podía pasar de humanos al ganado (^) forma minuciosa la profilaxis y la desinfección concurrente y de estos a conejos, y postuló un microorganismo (^) de las habitaciones del enfermo tuberculoso y donde se hacía específico como causa de la enfermedad.^ 36, 37 El un énfasis especial en la guerra contra los “esputos”. La ley Microbiólogo Alemán Robert Koch (1843-1910) anunció (^) 15 de 1925 expedida bajo la presidencia de Pedro Nel Ospina en Berlín el 24 de marzo de 1882, el descubrimiento del (^) decía: " Por lo menos en uno de los hospitales que funcionan bacilo de la TBC, posteriormente denominado (^) en cada una de las capitales de departamento...habrá un Mycobacterium tuberculosis. En 1905 se hizo merecedor al (^) pabellón destinado a la hospitalización de tuberculosos premio Nóbel de medicina.^38 incurables... Habrá también en las ciudades de que habla el artículo anterior y en las demás que determine el poder Se han encontrado evidencias indiscutibles de la existencia ejecutivo, un sanatorio para TBC en donde se prestará a los de la TBC en el nuevo mundo antes del descubrimiento de (^) enfermos todos los cuidados necesarios para su curación ”.^49 América, con hallazgos de lesiones compatibles con la En el año 2000, el país adquirió el compromiso de trabajar enfermedad en Canadá, Estados Unidos de Norteamérica, por los logros de los objetivos de desarrollo del milenio, Chile, Perú y Colombia,^39 las cuales fueron identificadas con mediante el documento del Consejo Nacional de Política secuencias de ADN de Mycobacterium tuberculosis.^40^ Al Económica y Social, donde se inicia la estrategia del
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tratamiento acortado supervisado. En el 2005 la cobertura de por cada 100.000 hombres y en mujeres es de 2.2 casos por la estrategia del tratamiento acortado supervisado en el cada 100.000 mujeres. Las entidades territoriales de mundo fue de 89%, en América de 88% y en Colombia de Antioquia, Valle del Cauca y Bogotá aportan cerca del 40% 50%.^50 En el año 2006, se reportaron 11.122 casos de TBC en de los casos nuevos de TBC del país. Aunque, cada año se Colombia, de los cuales 10.696 fueron nuevos, para una tasa reportan alrededor de 1000 muertes por la TBC, no obstante, de incidencia de 24 por 100.000 habitantes, considerándose la tasa de mortalidad por TBC ha disminuido cerca del 40%, que tanto en este país como en el mundo, la coinfección de pasando de 3.45 casos por 100 mil habitantes en 1999 a 2. TBC con el VIH/SIDA, la resistencia a fármacos en 2010, esto podría ser un reflejo de los esfuerzos del antituberculosos y en particular, la TBC multidrogorresis- programa^ nacional^ por^ mejorar^ la^ detección^ y^ el tente (MDR) no sólo son un obstáculo para el éxito del tratamiento.55, 56 tratamiento, sino que constituyen un enorme desafío para los sistemas de salud y programas de prevención y control La TBC constituye aún un grave problema de salud pública con lo cual, dada la alta tasa de incidencia de TBC en algunas en Colombia, a pesar de que existen medios preventivos para regiones del país, la baja captación de sintomáticos evitar su incremento en la comunidad. Cada año se siguen respiratorios y las debilidades en los sistemas de información diagnosticando un promedio de 12.000 casos nuevos de con pobres directrices oficiales, se implementó la estrategia TBC en el país; sin embargo el número real de casos nuevos “Colombia libre de Tuberculosis, 2006-2015”.^ 51, 52 Colombia de la enfermedad puede ser mayor, según el Dr. Jorge adquirió el compromiso de trabajar para lograr las metas de Victoria, asesor para el control de la TBC.^57 los objetivos de desarrollo del milenio, donde se trazan planes de trabajo con el fin de incluir la TBC como una El número de pacientes con TBC multidrogoresistente prioridad en salud, por lo que se incluyen nuevos objetivos, (MDR) está aumentando significativamente y en forma metas y estrategias para implementar, expandir y adaptar la progresiva, constituyéndose en un verdadero problema de estrategia tratamiento acortado supervisado con calidad salud pública a nivel mundial y de Colombia. Se estima que (DOTS/TAES), a las líneas del Plan Alto a la TBC, donde se cada año aparecen cerca de 500.000 casos nuevos de TBC propuso como objetivos para el año 2005, detectar al menos MDR en el mundo, lo que representa alrededor del 5% de el 70% de los casos de TBC pulmonar bacilifera y curar al todos los casos nuevos. En Colombia, el estudio nacional de menos el 85% de ellos, en el año 2015 reducir la prevalencia vigilancia de la resistencia a fármacos antituberculosos, de TBC y la mortalidad por esa causa en un 50% con respecto realizado^ durante^ los^ años^2004 y^ 2005,^ mostró^ una al año 1990. En el año 2050 eliminar la TBC como problema prevalencia de TBC MDR, en enfermos no tratados, de de salud pública (1 caso por millón de habitantes), con lo 2.38% (IC 95%: 1.58 - 3.57). Los resultados de este estudio cual se implementa el plan estratégico Colombia libre de demuestran que la TBC MDR en el país presenta una ligera TBC 2010-2015.^ 53, 54 tendencia al aumento con respecto a los estudios anteriores, aunque no fue estadísticamente significativo, puede tener
El perfil epidemiológico de la TBC en Colombia ubica la valor epidemiológico y constituye una seria amenaza para el control de la TBC.^58 enfermedad como un problema prioritario para la salud pública del país, ya que se reportan cada año cerca de 12. casos de TBC; aunque la brecha entre la incidencia estimada El médico Pablo García Medina presentaba en 1920, en la y la notificada es cada vez menor, sin embargo en los últimos Conferencia Panamericana de Montevideo, un informe tres años la incidencia de la enfermedad se mantuvo acerca de la enfermedad en Colombia y decía:^ "Se ha constante (entre 24 y 26 casos por 100.000 habitantes). Para extendido especialmente en las costas y en las regiones de el 2013 las entidades territoriales con las proporciones de clima templado. En las altiplanicies era muy rara hasta incidencia más altas para TBC (casos nuevos notificados) hace poco tiempo, pero atraídos los enfermos por la bondad eran: Amazonas (32.2 por 100.000 habitantes), Chocó del clima, han invadido las regiones frías, donde también se (14.48 por 100.000 habitantes), Risaralda (11.9 por 100.000 está^ propagando^ la^ enfermedad".^ Lo^ anterior^ no^ era habitantes), y Barranquilla (11.43 por 100.000 habitantes), exactamente una cuestión de climas, sino por el contrario, un siendo la proporción de incidencia para el país de 6.11 por fenómeno de migración en busca de mejores posibilidades 100.000 habitantes, según criterios establecidos por la de empleo y mejores condiciones de vida. OMS, se constituyen en zonas de alta transmisión.^55 En el periodo epidemiológico 2 de 2014, de acuerdo con lo reportado al Sistema Nacional de Vigilancia SIVIGILA, se^ Historia natural de la enfermedad confirmaron 1354 casos de TBC de todas las formas, 1116 casos de TBC pulmonar, 215 extrapulmonares y 23 de TBC Los pulmones son los órganos más comúnmente afectados. meníngea. En cuanto a la clasificación de los casos de La^ enfermedad^ puede^ comprometer^ otros^ lugares^ del acuerdo a la condición de ingreso al programa, 1211 organismo como los riñones, huesos, ganglios linfáticos, (89.4%) corresponden a casos nuevos y 143 (10.6%) a casos sistema nervioso central, órganos genitales, pericardio, previamente tratados. De los casos confirmados el 61.6% peritoneo, articulaciones o diseminarse por todo el son hombres (834 casos) y el 38.4% son mujeres (520 organismo.59, 60 Como resultado del proceso patológico y de casos), la incidencia acumulada en hombres es de 3.75 casos acuerdo con la historia natural de la enfermedad se puede
Tuberculosis en Colombia, de la historia al entendimiento de la enfermedad
55 años de edad.^70 En 1998 fue revelada la secuencia Esto permite a la bacteria ingresar al macrófago de manera genómica de Mycobacterium tuberculosis , que comprende eficiente,^79 las micobacterias opsonizadas con IgG se unen a 4'411.529 pares de bases, con un contenido alto de guanina y receptores Fc de las inmunoglobulinas desencadenando una citocina, que llega a ser de 66% relativamente constante a lo respuesta más agresiva en contra de ellas;^80 sin embargo, la largo de toda la secuencia, que incluye alrededor de 4000 bacteria tiene gran capacidad para persistir de manera genes (3924 ORFs identificados) (marco abierto de lectura indefinida dentro de los macrófagos gracias a una variedad “ORF” siglas del inglés “Open Reading Frame”), genes de mecanismos que ha desarrollado para evadir la respuesta claves para la virulencia, patogénesis, supervivencia, inmune del hospedero. latencia y posibles dianas.^71 El conocimiento preciso de estos genes permitirá una mayor comprensión de la fisiopatogenia Los macrófagos desempeñan un papel fundamental en la de la infección y contribuirá a esclarecer los factores de defensa contra el M. tuberculosis a través de sistema innato, virulencia de la bacteria.^ 72, 73^ el más importante se conoce como “estadillo respiratorio” el cual elimina las bacterias fagocitadas. Para este mecanismo El M. tuberculosis es un patógeno intracelular que tiene la se requiere el ensamblaje y activación de la enzima NADPH capacidad de sobrevivir y persistir dentro de las células oxidasa que logra producir anión superoxido (O2-) y de la fagocíticas mononucleadas del hospedero, esto en gran parte sintasa inducible de oxido nítrico (iNOS), cuya función en gracias a su pared celular, la cual desempeña un destacado los macrófagos es inducida por el estímulo de citocinas papel fisiopatogénico, debido a sus propiedades particulares proinflamatorias como TNFα^ e IFNγ^ que logra finalmente ya que actúa como una verdadera coraza lipídica, con producir^ oxido^ nítrico^ (NO),^ estudios^ experimentales permeabilidad limitada, de modo que pocos antimicrobianos sugieren que los fagosomas donde se encuentra el^ M. son capaces de atravesarla,^74 está compuesta por una sólida tuberculosis^ excluye a los iNOS la cual depende de una trama de péptidoglicanos y lípidos poco usuales como ácidos proteína^ llamada^ EBP50^ (Ezrin/radixin/moesin-bin-ding micólicos, ácido micocérico, fenoltiocerol, lipoarabinomano phosphoprotein 50) cuya función es mantener a las proteínas y arabinoalactano, unidos por enlaces covalentes D-arabino- celulares ancladas a la actina del citoesqueleto. Sin embargo, D galactán; también presenta un alto contenido de los fagosomas que contienen a^ M. tuberculosis^ no retienen a glicolípidos, en particular a-a-trehalosa dimicolato (TDM) y EBP50 excluyendo de esta forma a iNOS del fagosoma a-a'-trehalosa monomicolato (TMM).^ 75, 76 Una vez los bacilos confiriéndole resistencia contra los radicales libres. También logran evadir la primera barrera natural (el aparato posee diversos sistemas de secreción de proteínas, una de mucociliar), ocurre la primera interacción que tiene M. ellas es la SecA2 encargada de liberar enzimas superóxido tuberculosis con el hospedero, con componentes del sistema dismutasa y catalasa peroxidasa, encargadas de mantener el inmune innato, como macrófagos alveolares y células fagosoma sin radicales libres lo cual es benéfico para la sobrevivencia de la bacteria.^81 dendríticas a través de receptores como los tipo Toll-like (TLRs). Estos receptores constituyen un grupo de proteínas transmenbrana que promueven la transcripción de genes Una vez que la bacteria se encuentra en el fagosoma se inicia favorecedores de la secreción de citocinas y quimiocinas e un proceso de maduración cuya finalidad es la fusión del inducen apoptosis, entre otras reacciones, con la finalidad de fagosoma con lisosomas. Los lisosomas contienen una gran regular la respuesta inmune adaptativa,^77 posteriormente se cantidad de enzimas líticas que se mantienen un pH ácido inicia la respuesta inflamatoria local, que se caracteriza por entre 4.5 a 5, lo que favorece el ambiente idóneo para la un reclutamiento exagerado de células mieloides, las degradación de las partículas fagocitadas, sin embargo el^ M. bacterias viables se diseminan hacia los ganglios linfáticos tuberculosis^ tiene la capacidad de detener el proceso de regionales, donde los linfocitos T son activados a través del maduración fagosomal permaneciendo en un estadio de complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y se generan fagosoma temprano, logrando burlar la acidificación a linfocitos T efectores que también serán reclutados al sitio través de la exclusión de la ATPasa vacuolar, necesaria para (^76) degradación y presentación de antígenos.^82 Posteriormente donde se originó la interacción. los macrófagos distribuyen los bacilos a otras áreas pulmonares,^83 el bacilo de la TBC continúa creciendo Al ser activada la respuesta inmune adaptativa, los principales grupos poblacionales de células que intervienen lentamente ya que no produce endotoxinas o exotoxinas son los linfocitos T CD4+, cuya función principal es secretar conocidas, los organismos crecen durante 2 a 12 semanas, citocinas tipo Th1 (TNFα, IFNγ e IL2) y los linfocitos T donde aumentan en número, hasta provocar una respuesta CD8+, que llevan a cabo su actividad citotóxica contra inmune celular que puede ser detectada por una reacción a la células infectadas, otras subpoblaciones celulares también prueba cutánea de la tuberculina.^84 Existen otros participan en el control de la TBC pero con menor mecanismos que el M. tuberculosis usa a su favor para evitar importancia en el desarrollo de la patogénesis como los ser eliminado complemente del organismo, como la linfocitos TNK ( del inglés natural killer), que no presentan disminución de moléculas MHC-II, el cual utiliza para restricción a moléculas MHC para reconocer al antígeno.^78 sobrevivir y modificar la respuesta inmune, algunas cepas Estas micobacterias pueden ser opsonizadas con moléculas patógenas^ evaden^ frecuentemente^ la^ apoptosis^ con^ la de complemento (C3b), inmunoglobulinas (IgG), proteína finalidad^ de^ disminuir^ la^ presentación^ antigénica^ y de unión a manosas (MBP) y el factor surfactante A (SPA). favorecen la necrosis para facilitar la infección de nuevas
Tuberculosis en Colombia, de la historia al entendimiento de la enfermedad
células, todos estos mecanismos siguen siendo motivo de El objetivo es desarrollar un diagnostico eficaz para poder estudio y prometen ser un eslabón en el objetivo eliminar la realizar un adecuado tratamiento que permita cortar la enfermedad definitivamente.^85 cadena de contagio y tener un control adecuado de la enfermedad, esta estrategia se ve limitada por la poca Al iniciar la respuesta inmune celular, las bacterias especificidad de la prueba cutánea de la tuberculina en la disminuyen y se desarrollan granulomas, que pueden población vacunada y su baja sensibilidad en personas evolucionar a la caseificación, la cual consiste en la inmunodreprimidas.^91 licuefacción de un tubérculo maduro, con la formación de una cavidad en la que los bacilos se multiplican.^ 86, 87^ El estándar de oro para el diagnóstico de la TBC aún es la combinación del examen clínico, radiografía de tórax, Aunque el Mycobacterium tuberculosis es un germen análisis directo, sospecha epidemiológica al ser contacto de aerobio estricto, puede desarrollarse en condiciones de baja un caso bacilífero (Signo de Combe positivo) y cultivo del tensión de oxígeno y permanecer por largos períodos en un esputo. Sin embargo, las manifestaciones clínicas pueden estado bacteriostático dentro de las células, pues no posee ser muy sugestivas de la enfermedad en caso de TBC toxinas. Así mismo, la baja tasa de replicación y su lento pulmonar y de difícil diagnostico en caso de metabolismo favorecen la cronicidad de la infección, a ello (^) extrapulmonar,^ 92, 93 los signos y síntomas de la enfermedad contribuye la respuesta inmune celular que suele ser como la tos, el esputo, la hemoptisis, la disnea, anorexia, suficiente para contener la infección, pero no para fiebre, escalofríos, diaforesis de predominio nocturno, erradicarla.^34 Es por ello que sólo el 5% a 10% de los adultos pérdida de peso y hasta la caquexia, son hallazgos que hacen inmunocompetentes desarrolla la enfermedad, después de sospechar fuertemente la enfermedad y obligan a realizar haber sido infectado por el bacilo, pero si la inmunidad está (^) una búsqueda de ésta.^94 alterada, la bacteria se reactiva, causando una diseminación tuberculosa, incluso muchas décadas después de la Es importante tener en cuenta que la baciloscopia sólo es primoinfección; esta eventualidad es muy común en los positiva en cerca del 50% de los casos de TBC activa, siendo individuos infectados por el virus de inmunodeficiencia necesario más de 10.000 a 100.000 microorganismos/ml en humana (VIH), en quienes la infección aumenta hasta casi el la muestra, más de la mitad de los 10 millones de casos 40% de los adultos.^ 88, 89 Las personas con VIH son alrededor 95 reportados por año son baciloscopicos negativos, una de 30 veces más propensas a desarrollar TBC que las (^) razón de su baja sensibilidad. El cultivo por su parte solo personas sin VIH, la TBC es la enfermedad que se presenta brinda resultados positivos en 10% a 20% de los casos y más frecuente entre personas que padecen con el VIH, debido al lento crecimiento del bacilo este toma hasta 8 incluyendo a aquellos que reciben tratamiento semanas en medio sólido y 1 a 3 semanas en líquido para antirretroviral y es la principal causa de muerte relacionada crecer, siendo necesarios al menos 500 organismos/ml. Sin con el VIH.^89 embargo, recientes adelantos tecnológicos se han introducido a los laboratorios clínicos para identificar y cultivar con mayor rapidez el M. tuberculosis; estos avances Diagnóstico de la infección tuberculosa incluyen la amplificación de ácidos nucleicos los cuales pueden detectar tan solo una cadena de ácido nucleico de la Nueve años después de dar a conocer al mundo el micobacteria^ y^ en^ cuestión^ de^ horas^ identificar^ el microorganismo.96, 97 descubrimiento del bacilo de la TBC, Robert Koch anuncia la composición y la forma de obtención de una sustancia aparentemente activa contra la TBC, que denominó La prueba de tuberculina o PPD (del inglés Purified Protein tuberculina. La tuberculina era el líquido que se obtenía del Derivative ) ha sido empleada durante los últimos 50 años filtrado de los cultivos de M. tuberculosis y que, para apoyar el diagnóstico de TBC así como en programas administrado en dosis diarias crecientes, daba por resultado de tamizaje. La infección por TBC da lugar a una respuesta la curación rápida de los casos leves de TBC y la mejoría inmune tipo hipersensibilidad celular retardada. Este estado lenta y progresiva de los casos más graves. Anunció que los de sensibilización se diagnostica mediante la prueba de la cobayos sanos tratados con tuberculina eran refractarios a la tuberculina,^ la^ cual^ diferencia^ a^ la^ persona^ que^ ha inoculación tuberculosa y que en los cobayos con TBC presentado infección tuberculosa de aquella que no la ha generalizada se podía detener y revertir del proceso tenido, pero no puede determinar enfermedad tuberculosa mórbido, lo que significaba la curación de la enfermedad por activa.^98 Si es igual o mayor a 10 mm, se considera positiva, un método específico. El principio de la supuesta acción en pacientes VIH positivos, se debe considerar positivo la curativa derivaba del curso particular de las reinoculaciones induración por encima de 5 mm. Su principal inconveniente subcutáneas en el cobayo infectado, conocido como es el hecho de que la mayor parte de los componentes fenómeno de Koch. Los fracasos no tardaron en aparecer. proteínicos son compartidos entre diferentes especies de Pese a que la tuberculina no pudo utilizarse como arma micobacterias, lo cual reduce su especificidad, pues terapéutica, Robert Koch brindó a la Humanidad elementos mostrará resultados positivos en aquellas personas con de gran utilidad diagnóstica: el hallazgo del bacilo y la exposición previa a cepas no tuberculosas o vacunadas con reactividad tuberculínica.^90 el Bacilo Calmette-Guerin (BCG).^99
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Tratamiento de la infección tuberculosa administración global y se pondrá a disposición de las personas que lo necesitan.^117
El tratamiento para la TBC sensible a medicamentos de (^) También han sido utilizados los medicamentos basados en primera línea se debe hacer con más de un medicamento (^) plantas medicinales que se usan ampliamente en la medicina principalmente por dos razones, la primera es disminuir la (^) tradicional para el tratamiento de diversas afecciones. Los probabilidad que la micobacteria realice resistencia al (^) aceites esenciales obtenidos de plantas medicinales presentan medicamento y la segunda es reforzar la eficacia del (^) amplia actividad antimicrobiana, sin embargo, existen pocos tratamiento.114, 115 Actualmente, el desarrollo de estrategias estudios que reporten la actividad antituberculosa de los terapéuticas efectivas ha tomado nuevos rumbos, algunos de (^) mismos. En Colombia se están realizando estudios con los antibióticos utilizados para cierto tipo de infecciones (^) aceites esenciales provenientes de las plantas Achyrocline como los carbapenem y el ácido clavulánico se han (^) alata, Swinglea glutinosa. Los ensayos de curva de letalidad combinado y han mostrado una potente actividad frente a (^) evidenciaron que ambos aceites son bacteriostáticos y cepas de laboratorio de micobacteria TBC, por lo que la FDA (^) podrían ser candidatos potenciales como fitoterapéuticos aprobó la combinación y podría utilizarse para tratar a (^) para el control de la TBC.^118 pacientes hasta ahora con enfermedades actualmente incurables.^116 El 21 de julio de 2014 en la conferencia Aunque la TBC MDR es un problema relativamente internacional sobre el SIDA en Melboume Australia, se (^) reciente, el número de pacientes está aumentando anunció una nueva combinación de medicamentos conocida (^) significativamente y en forma progresiva, constituyéndose como PaMZ (PA-824 (Nitroimidazole) + moxifloxacino y (^) en un verdadero problema de salud pública a nivel mundial y pyrazinamida), medicamentos que pueden curar la TBC (^) de Colombia. Se estima que cada año aparecen cerca de MDR y TBC sensible en apenas cuatro meses. PaMZ, eliminó (^) 500.000 casos nuevos de TBC MDR en el mundo, lo que más bacterias que el tratamiento estándar y es compatible con (^) representa alrededor del 5% de todos los casos nuevos, es por los tratamientos antirretrovirales en pacientes con (^) esta razón que en Colombia cuando se inicia tratamiento se coinfección TBC/VIH; El 71% de las personas tratadas con debe hacer fármaco vigilancia de los medicamentos, y esta se PaMZ presentaron ausencia de bacterias al final de dos meses, hace con el formato único de vigilancia de las micobacterias comparada con el 38% de personas tratadas con terapia (^) del instituto nacional de salud.^54 estándar, cuando se evaluó con los métodos de diagnóstico más sensibles disponibles. Es una de las innovaciones más El arsenal terapéutico utilizado en Colombia aún se significativas en la lucha contra la TB/VIH en décadas. La administra con medicamentos de primera línea los cuales son tercera fase del ensayo clínico del fármaco será un esfuerzo descritos en la Tabla 1, con sus características farmacoló- mundial programado para ingresar a más de 1500 pacientes gicas; sin embargo, se ha desarrollado tabletas con dosis fijas en más de 10 países. Si la terapia con PaMZ logra cumplir los combinadas las cuales hacen más tolerable la adherencia del objetivos en el ensayo clínico, se procederá a la tratamiento por parte de los pacientes.
Tabla 1. Principales medicamentos antituberculosos, mecanismo de acción y resistencia.
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El esquema de tratamiento en Colombia se ha resumido el subíndice que sigue a una letra indica el número de dosis utilizando la siguiente secuencia alfanumérica, del medicamento por semana, si no hay ningún número en 2RHZE/4R H. El número inicial 2 y 4 corresponde a la 3 3 forma de subíndice, el medicamento se administra duración en meses de la fase en cuestión, las letras^ diariamente por seis días de la semana, la utilización de la H,R,Z,E,S,Eto, hacen referencia a la abreviatura del línea oblicua señala la separación de las dos fases de fármaco Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida, tratamiento. En la tabla 2,3,4 se resume el esquema de Etambuthol, Estreptomicina, Etionamida respectivamente, tratamiento para pacientes adultos.
Tabla 2. Esquema de tratamiento acortado supervisado en Colombia para Adultos-
- Modificado del Ministerio de Protección Social.
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