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RAE Genética Trastornos genéticos que codifican polimorfismos en los genes metabolizadores de la warfarina
Tipo: Resúmenes
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Warfarina Anticoagulante oral utilizado para prevenir la formación de trombos y émbolos. Que no actúa directamente en el trombo, si no que previene la formación de futuros trombos o la reexpansión del existente. Se deriva de cumarina, que se encuentra de manera natural en muchas plantas, tales como asperula odorata, regaliz, lavanda, etc. Es la mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activos: las formas R y S. Estos enantiómeros difieren en su potencia anticoagulante, metabolismo, eliminación e interacciones con otros fármacos. Actúa en la vía de la carboxilación, inhibiendo la síntesis de formas biológicamente activas de calcio dependientes de la vitamina K (factores de coagulación II, VII, IX y X), así como los factores reguladores de proteína C, proteína S y proteína Z. Sin embargo, actualmente se presentan problemas a la hora de la dosificación, debido a las diferentes mutaciones, por esto, inicialmente se prescribe una persona basada en el promedio poblacional(4-5 mg/día). O también es común que se inicie con dosis bajas del medicamento. El proceso para definir la dosis adecuada de medicamento para un paciente, puede tomar entre días y meses, durante este tiempo los pacientes pueden incurrir en riesgos de anticoagulación, tromboembolismo y hemorragias. Farmacodinamia El epóxido de vitamina K es reciclado de vuelta, a su vez, produciéndose vitamina K e hidroquinona mediante otra enzima (la vitamina K epóxido reductasa, o VKOR). La warfarina inhibe a la epóxido reductasa (concretamente a la subunidad VKORC1), por lo
que disminuye la vitamina K y la hidroquinona en los tejidos, lo cual inhibe la actividad de carboxilación de la glutamil carboxilasa. Cuando esto ocurre, los factores de coagulación ya no son carboxilados de nuevo, y son incapaces de enlazarse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos, y por lo tanto son biológicamente inactivos. Por esta razón, la warfarina es considerada un antagonista de la vitamina k. Dentro del ciclo de la vitamina K, encontramos el CYP4F2, que es una vitamina k oxidasa del hígado que cataliza el metabolismo de la vitamina K a hidroxi vitaminaK1 , limita la acumulación excesiva de vitamina K trabaja de manera conjunta con VKORC Farmacocinética A la hora de eliminar la Warfarina del organismo, la S Warfarina es 3 veces más activa que la R Warfarina, pero es eliminada más rápidamente La S Warfarina, es metabolizada por enzimas microsomales hepáticas ( citocromo P450) y pasa a ser metabolitos hidroxilados inactivos o hidroxicumarinas, que se excretan posteriormente en la bilis. El citocromo P450, está compuesto por isoenzimas, pero la principal es la 2C9, que modula su actividad anticoagulante. Más conocido como CYP2C9. La R Warfarina, es metabolizada por enzimas solubles citosólicas y convertida en alcoholes de Warfarina, con mínima actividad anticoagulante y serán excretados por la orina.
Hace parte del ciclo de la vitamina K y es responsable de la regeneración de la hidroquinona de vitamina K. Esta funciona como un cofactor y es esencial para la activación postraduccional. El gen codificante para la enzima es VKORC1, el cual contiene diferentes SNP que se encuentran en cercanía espacial que por lo general suelen presentarse juntos, o en desequilibrio de ligamiento. Las variantes con importancia funcional dentro del promotor y de la región intrónica del gen son 1639G→A, 497 T→G, 1173 C→T, 1542 G→C, 2255 C→T. Dada su herencia combinada, la identificación de cualquiera de estos polimorfismos permite la caracterización del paciente, teniendo en cuenta estos SNP25. Rider et al. crearon dos grupos de haplotipos: uno denominado de dosis bajas (A) y el otro de dosis altas (B). A= Representa la sensibilidad al medicamento, por una mutación en el promotor, se recomienda la disminución de la dosis. B= Representa la resistencia al medicamento, por los polimorfismos, se recomienda el cambio del fármaco para poder cumplir el efecto terapéutico.
2,7 ± 0,2 mg/día 9 ± 0,2 mg/día 6,2 ± 0,3 mg/día