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Tema 01
Toxicocinética Toxicocinética Estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a quantidade dele no plasma:
- Absorção
- Distribuição
- Metabolismo (biotransformação)
- Eliminação Efeito tóxico – proporcional à concentração do agente tóxico no sítio de ação (tecido-alvo). Conhecer a concentração do toxicante no tecido alvo seria ideal para medir a lesão local.
Na prática mede-se a concentração no plasma (amostras de sangue
para análise). Todos esse parâmetros são avaliados de acordo com a função TEMPO
Integração da Toxicocinética Dose Administrada ABSORÇÃO Xenobiótico Livre Plasma DISTRIBUIÇÃO Xenobiótico Ligado EXCREÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO Metabólitos Tecidos de depósito Sítio Alvo Livre Ligado Local de Ação Livre Ligado 3 Toxicocinética MECANISMOS DE TRANSPORTE ATREVÉS DE MEMBRANAS
Membranas celulares:
- 7 a 9 nm de espessura
- bicamada fosfolipídica
Xenobióticos atravessam a membrana por mecanismos diversos:
- _Transporte Passivo
- Transporte Ativo
- Pinocitose
- Difusão Facilitada_
Toxicocinética MECANISMOS DE TRANSPORTE ATREVÉS DE MEMBRANAS Toxicocinética ABSORÇÃO
Passagem da xenobiótico do local de contato até a corrente sanguínea;
Principais vias de exposição:
**_- dérmica
Demais vias (I.M., I.V., subcutânea) estão mais relacionadas com
administração de medicamentos:
a dose e a forma de administração podem tornar o medicamento
em um agente nocivo.
Toxicocinética
Absorção dérmica
Pele:
- órgão corresponde a 10 % do peso corpóreo;
- camada externa (extrato córneo) – barreira limitante
- camada mais interna (derme) - tecido adiposo, conjuntivo, vasos, folículos e glândulas - grau de penetração dependente de lipossolubilidade
- Substâncias podem atuar diretamente na epiderme - efeito corrosivo, sensibilização ou mutações gênicas - ácidos, bases, agentes oxidantes - dependendo do grau de exposição (ação local ou sistêmica)
Grau de penetração do xenobiótico:
**- fator dependente de lipossolubilidade
- quanto maior o coeficiente de partição óleo/água (mais apolar)
- penetração por folículos e glândulas**
Toxicocinética
Absorção pela via respiratória
A absorção de substâncias voláteis depende basicamente de sua solubilidade no sangue; Vapores ou gases hidrossolúveis:
**- retidos parcialmente pela mucosa nasal (camada de fluido)
- moléculas atingem os alvéolos (difusão sanguínea) COEFICIENTE DE PARTIÇÃO SANGUE/AR**
- Razão ou constante de equilíbrio entre a quantidade de xenobiótico no espaço alveolar e a quantidade de xenobiótico na corrente sanguínea. COEFICIENTE DE PARTIÇÃO SANGUE/AR Todo xenobiótico (forma gasosa) inalado tende a entrar em equilíbrio de concentração. Substâncias POUCO SOLÚVEIS – equilíbrio estabelecido rapidamente BAIXO coef. Substâncias MUITO SOLÚVEIS – equilíbrio estabelecido lentamente ALTO coef. No momento do equilíbrio , a passagem de GÁS do espaço alveolar para o sangue é igual ao retorno de GÁS do sangue para o espaço alveolar. Substância (^) sangue/arCoef.^ Tempo de equilíbrio limitante^ Fator clorofórmio 15 > 60 min respiração etileno 0,14 8 a 21 min circulação
Toxicocinética
Absorção por via oral
Importante via de exposição TGI; Ingestão do xenobiótico de maneira acidental
- por meio de água ou alimentos contaminados Ingestão do xenobiótico de maneira intencional
- ato suicida, ingestão de drogas (dependentes químicos) Barreiras mucosas (estômago/intestino)
- Lipoproteícas (apolares)
- Substâncias de elevado coef. óleo/água (APOLARES) – difusão passiva
- Substâncias polares – pouco absorvidas Toxicocinética
Absorção por via oral
O curare que imobiliza as caças indígenas não afeta os que consomem a carne dos animais apanhados:
- curare: composto de amônio quaternário
- não absorvido pelo TGI
- não afeta os indígenas que comem a carne das caças Eletrólitos fracos (bases e ácidos) são altamente influenciáveis pelo pH do TGI pH Porção não ionizada (%) Ácido benzóico (pKa=4) (^) (AnilinapKa=5) 2 99,0 0, 3 90,0 1, 5 10,0 50, 7 0,1 99,
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO Esquema de tráfego do xenobiótico: Introdução do xenobiótico na circulação Plasma xenobiótico ligado às proteínas xenobiótico livre Eliminação Fora do ORGANISMO Líquido Intersticial xenobiótico ligado às proteínas xenobiótico livre Células alvo xenobiótico ligado a sítios internos xenobiótico livre complexo xenobiótico-alvo Intensidade do efeito TÓXICO Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO A distribuição de xenobióticos pode ser relativa de acordo com o tempo de exposição:
- Fase inicial de exposição: órgãos mais irrigados recebem maior quantidade do agente tóxico; - Após “tempo” de exposição: órgãos menos irrigados podem acumular maior quantidade do xenobiótico;
COMO EXPLICAR O FATO?
Existência de tecidos de depósito! A afinidade química pelo tecido (mesmo os menos irrigados) faz com que uma maior concentração da substância fique retida no local-alvo. EXEMPLO (Chumbo – Experimento com Animais) Após 2 horas da administração 50% da dose retida no fígado (elevada vascularização) Após 30 dias 90% da dose retida no tecido ósseo Liberação contínua para o sangue a medida que os níveis plasmáticos decaem. Intoxicação por anos – meia vida de 20 a 30 anos!
Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO Parâmetro toxicocinético que indica a extensão da distribuição de uma substância pelo organismo. Valores de Vd pequenos – indica que a maior fração do xenobiótico permanece no plasma (não se difunde pelos tecidos); Valores de Vd elevados – indica que a maior fração do xenobiótico não esta no plasma e que já se difundiu para tecidos-alvos. Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO LIGAÇÃO DO AGENTE TÓXICO À PROTEÍNAS A ligação com proteínas plasmáticas (albumina, alfa 1 - glicoproteína ácida) permite ao xenobiótico uma via de transporte pela corrente sanguínea. O período de ligação com proteínas plasmáticas :
- Deixa o xenobiótico na forma inativa;
- Inviabiliza a eliminação do xenobiótico. A albumina representa a proteína sérica de destaque no transporte de fármacos e xenobióticos:
- Substâncias ácidas (fenobarbital, fenilbutazona, naproxeno) ligam- se quase exclusivamente com albumina;
- Substâncias básicas (quinidina, imipramina) ligam-se com maior afinidade à alfa 1 - glicoproteína ácida.
Toxicocinética BIOTRANSFORMAÇÃO Todo xenobiótico absorvido deverá ser prontamente excretado. Os xenobióticos lipofílicos (APOLARES) são mais absorvíveis ao passo que são excretados com maior dificuldade. Os xenobióticos hidrofílicos (POLARES) são absorvidos com maior dificuldade e excretados com mais facilidade. Para facilitar a excreção (POLARIZAÇÃO) o organismo dispõem de mecanismos que metabolizam (biotransformam) os xenobióticos para que eles sejam excretados. Toxicocinética BIOTRANSFORMAÇÃO Biotransformar é o mesmo que modificar a estrutura química da molécula ( xenobiótico ou fármaco ). Processo natural com substâncias endógenas. A biotransformação de xenobióticos acaba sendo catalisada de maneira inespecífica (utilização das enzimas que metabolizam substâncias endógenas). Alguns sofrem degradação NÃO ENZIMÁTICA! Bicarbonato de Sódio Estômago (HCl) NaCl + CO 2 + H 2 O
Toxicocinética BIOTRANSFORMAÇÃO TIPOS DE REAÇÃO A biotransformação em sua maior parte depende das enzimas do organismo para se desencadear. As enzimas estão amplamente distribuídas: (Pulmões, rins, adrenais, sangue, pele e mucosas) Maior concentração – FÍGADO Subdivisão da BIOTRANSFORMAÇÃO:
**- Reações de FASE I
- Reações de FASE II Toxicocinética BIOTRANSFORMAÇÃO REAÇÕES DE FASE I** - _Oxidação
- Redução
- Hidrólise_ Conferem polaridade aos xenobióticos. Entrada de grupamentos polares (hidrofílicos) _- Grupamentos sufidrila
- Grupamentos hidroxilas, amina, carbonila_ Resultado - Metabólitos formados inativos ou ativos (mais tóxicos) devido a bioativação.
Toxicocinética
BIOTRANSFORMAÇÃO
FATORES QUE INFLUENCIAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
Fatores INTERNOS Fatores EXTERNOS
Relacionados ao próprio organismo (sistema biológico)
- Espécie e Raça
- Fatores Genético
- Gênero
- Estado Nutricional
- Estado Patológico Dependente da própria substância, da via de exposição e do meio ambiente
- Indução Enzimática
- Inibição Enzimática
Toxicocinética
BIOTRANSFORMAÇÃO
Fatores INTERNOS
Toxicocinética BIOTRANSFORMAÇÃO FATORES INTERNOS
Espécies e Raça
- Variações qualitativas e quantitativas
- Dependente da presença ou não de enzimas
- Dependente da concentração de enzimas Toxicocinética BIOTRANSFORMAÇÃO FATORES INTERNOS
Espécies e Raça (VISÃO QUALITATIVA)
Inseticida
N- 2 - fluorenilacetamida Metabólitos hidroxilados tóxicos METABOLISMO HEPÁTICO Reação de hidroxilação Ratos, camundongos, cães POSSUEM AS ENZIMAS DE METABOLISMO MAIOR SUSCETIBILIDADE
Atropa belladona (beladona) ATROPINA Antagonista Muscarínico Direto Ação parassimpaticolítica Reações Redução da motilidade gástrica; Redução de secreções (lacrimal, salivar e gástrica); Dilatação da pupila (midríase); Secura na mucosa oral, nasal, na garganta e na pele. Altas doses: visão turva, taquicardia, febre, alucinações, excitação do SNC. Toxicocinética BIOTRANSFORMAÇÃO FATORES INTERNOS
Gênero
- Variações de gênero = variações na capacidade de biotransformação
- Experimento:
Ratos MACHOS
Teor de CYP 450 até 40% maior que ratas
Ratas FÊMEAS
Maior capacidade de biotransformação Maior capacidade de polarizar xenobióticos lipossolúveis Menor capacidade de biotransformação Menor capacidade de polarizar xenobióticos lipossolúveis Continuação
Substâncias ATIVAS Metabólitos INATIVOS Menor efeito tóxico nos MACHOS Continuação Maior efeito tóxico nas FÊMEAS Substâncias INATIVAS Metabólitos ATIVOS Maior efeito tóxico nos MACHOS Menor efeito tóxico nas FÊMEAS
Ratos MACHOS
Ratas FÊMEAS
Tratadas com aplicação de testosterona Apresentaram maior capacidade de BIOTRANSFORMAÇÃO (aproximava-se da capacidade dos machos) testosterona Tratados com aplicação de estradiol Não apresentaram alterações de BIOTRANSFORMAÇÃO (sem mudança de atividade hepática) estradiol Influência da testosterona nas funções enzimática!
