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CAPÍTULO 1 - Introdução à Imunologia
A função fisiológica do sistema imunológico é proteger os indivíduos contra as infecções. A imunidade inata é a primeira linha de defesa, mediada por células e moléculas que estão sempre presentes e prontas para eliminar os microrganismos infecciosos. A imunidade adquirida é mediada por linfócitos estimulados por antígenos microbianos, requer expansão e diferenciação clonal dos linfócitos antes de ela ser efetiva, e responde de forma mais eficaz contra cada exposição sucessiva a um microrganismo. Os linfócitos são as células do sistema imunológico adquirido e as únicas células com receptores distribuídos clonalmente bastante específicos para diferentes antígenos. A IMUNIDADE ADQUIRIDA é formada pela imunidade HUMORAL, na qual os anticorpos neutralizam e erradicam os microrganismos extracelulares e toxinas, e a imunidade CELULAR , na qual os linfócitos T erradicam os patógenos intracelulares. A resposta imunológica adquirida consiste em fases sequenciais: reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos, ativação dos linfócitos para que proliferem e se diferenciem em células efetoras e de memória, eliminação dos microrganismos, declínio da resposta imunológica e memória duradoura. Existem diferentes populações de linfócitos que desempenham funções distintas e que podem ser diferenciadas pela expressão superficial de determinadas moléculas na membrana. Os linfócitos B são as únicas células que produzem anticorpos. Os linfócitos B expressam anticorpos de membrana, que reconhecem os antígenos, e a progênie de células B ativadas, chamadas plasmócitos, secretam anticorpos, que neutralizam e eliminam os antígenos. Os linfócitos T reconhecem fragmentos peptídicos dos antígenos proteicos apresentados por outras células. Os linfócitos T auxiliares produzem citocinas que ativam as células fagocitárias para que destruam os microrganismos ingeridos, recrutem linfócitos e ativem os linfócitos B para que produzam anticorpos. Linfócitos T citotóxicos (CTL) matam as células infectadas, hospedando os micróbios no citoplasma. As células apresentadoras de antígeno ( APC ) capturam os antígenos dos microrganismos que entram pelos epitélios, concentrando-os nos órgãos linfoides e apresentando-os às células T para reconhecimento. Os linfócitos e as APC se organizam nos órgãos linfoides periféricos, onde as respostas imunológicas são iniciadas e desenvolvidas. Os linfócitos virgens circulam através dos órgãos linfoides periféricos em busca de antígenos estranhos. Os linfócitos T efetores migram para locais periféricos de infecção, onde eles atuam a fim de eliminar microrganismos infecciosos. Os plasmócitos permanecem nos órgãos linfoides e na medula óssea, de onde secretam anticorpos que entram na circulação, encontram os microrganismos e os eliminam.
1. Quais são os dois tipos de imunidade adquirida e que tipos de microrganismos essas respostas imunológicas combatem?
Os dois tipos de imunidade adaptativa são a imunidade mediada por célula e a imunidade humoral. A imunidade mediada por célula, mediada por células T, é essencial para a proteção contra patógenos intracelulares. A imunidade humoral ou mediada por anticorpo fornece proteção primariamente contra patógenos extracelulares.
2. Quais são as principais classes de linfócitos e como suas funções se diferenciam?
Os linfócitos B expressam imunoglobulina na superfície, que funciona como receptor de antígeno e medeia a imunidade humoral. Após a ativação, os linfócitos se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos. Os linfócitos T expressam o receptor de antígeno de células T e a maioria expressa CD4 ou CD8 e medeia as respostas imunes mediadas por células. Após a ativação por antígenos peptídicos expressos pelas moléculas de MHC na superfície celular, as células T secretam citocinas, ligantes ativadores ligados à membrana e proteínas citotóxicas. Essas moléculas induzem inflamação, aumentam as funções de fagócitos, promovem respostas de anticorpos de células B e induzem a morte de células infectadas.
3. Quais são as diferenças importantes entre os linfócitos T e B virgens, efetores e de memória?
Os linfócitos virgens ( naïve ) são células B ou T maduras que ainda não encontraram um antígeno estranho. Após a ativação, os linfócitos virgensse diferenciam em células que adquirem a habilidade de proteger contra ou eliminar patógenos. Esses linfócitos são conhecidos como células efetoras. A maior parte das células efetoras morre, mas um pequeno grupo de linfócitos ativados adquire a habilidade de viver por períodos longos, e são conhecidos como células de memória. Os linfócitos de memória não somente se autorrenovam e sobrevivem indefinidamente, mas também respondem mais rápida e vigorosamente quando desafiados por um antígeno.
4. Em que região dos linfonodos os linfócitos T e B estão localizados e como é mantida sua separação anatômica?
Os linfócitos B residem nos folículos ou zonas de células B nos órgãos linfoides secundários. As células T residem na zona de célula T no córtex parafolicular dos linfonodos. As células B e T são mantidas nestes locais por citocinas específicas secretadas pelas células estromais no folículo e córtex parafolicular, respectivamente.
microrganismos (os indutores das reações imunológicas inatas) e não por substancias não bacterianas.
1. Como a especificidade da imunidade inata difere da especificidade da imunidade adquirida?
A imunidade inata é direcionada contra microrganismos e os produtos de células danificadas e é mediada por receptores de superfície celular e proteínas secretadas de diversidade limitada, que reconhecem padrões microbianos e produtos de células danificadas. A imunidade adaptativa utiliza um grupo extremamente grande e diverso de receptores de antígenos para reconhecer uma grande variedade de antígenos microbianos e não microbianos.
2. Dê exemplos de substâncias microbianas reconhecidas pelo sistema imunológico inato, e quais são os receptores para essas substâncias?
Alguns exemplos de substâncias microbianas reconhecidas pelo sistema imune inato incluem lipopolissacarídeo reconhecido por receptores-4 do tipo toll (TLR-4), flagelina reconhecida por TLR-5, DNA de dupla-fita reconhecido por TLR-9, e mananas reconhecidas por receptores de manose, assim como por proteínas ligantes de manose.
3. O que é inflamassoma e como ele é estimulado?
O inflamossoma é um complexo multiproteico encontrado no citoplasma de fagócitos e de algumas células epiteliais. Ele quebra proteoliticamente um precursor da citocina interleucina- (IL-1), gerando uma forma pró-inflamatória ativa de IL-1 que é liberada pela célula. O inflamossoma contém uma molécula da família NOD denominada NLRP3 e a enzima proteolítica caspase-1. A NLRP3 reconhece várias moléculas que sinalizam para infecção da célula ou injúria, levando à ativação da caspase-1, que então cliva o precursor da IL-1. Estímulos que ativam o inflamossoma incluem vários produtos bacterianos, DNA viral, cristais intracelulares tais como urato de sódio, redução na concentração de potássio e espécies reativas de oxigênio.
4. Quais são os mecanismos pelos quais o epitélio da pele previne a entrada dos microrganismos?
A pele fornece uma barreira epitelial relativamente impermeável. Essas células epiteliais secretam antibióticos peptídicos antimicrobianos e a pele também contém linfócitos intraepiteliais protetores.
5. Como os fagócitos ingerem e destroem os microrganismos?
Para reconhecer os microrganismos, os fagócitos usam uma variedade de receptores que reconhecem carboidratos microbianos e receptores Fc que reconhecem microrganismos recobertos (opsonizados) por anticorpos. Os microrganismos são internalizados nos fagossomas, que se fundem com os lisossomas, onde os microrganismos são destruídos pelas espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio e enzimas lisossomais.
6. Qual o papel das moléculas do MHC no reconhecimento das células infectadas pelas células NK e qual o significado fisiológico desse reconhecimento?
As células NK expressam receptores inibitórios que reconhecem moléculas do MHC de classe I nas células hospedeiras e podem então reduzir a ativação das células NK. Nas células viralmente infectadas, as moléculas do MHC de classe I são reguladas negativamente e, portanto, falham em ocupar os receptores inibitórios, e assim as células NK podem ser ativadas para matar estas células infectadas.
7. Qual o papel das citocinas TNF, IL-12 e interferons tipo I na defesa contra infecções?
O TNF estimula a inflamação em parte auxiliando os neutrófilos e monócitos recrutados para os locais de infecção. A IL-12 produzida pelos macrófagos e células dendríticas contribui para a ativação das células NK e T. Os interferons tipo I inibem a replicação viral (o estado antiviral).
8. Como as respostas imunológicas inatas acentuam a imunidade adquirida?
A resposta imune inata induz a expressão de coestimuladores nas células dendríticas que podem fornecer sinais secundários para a ativação da célula T. As células imunes inatas produzem citocinas que modulam a resposta imune adaptativa. A ativação do complemento como parte da resposta imune inata pode levar à geração de fragmentos do complemento que aumentam a ativação do linfócito B.
CAPÍTULO 3 - Captura e Apresentação dos Antígenos
aos Linfócitos
O desencadeamento das respostas imunológicas contra antígenos proteicos dos microrganismos depende de um sistema especializado de captura e apresentação desses antígenos para que sejam reconhecidos pelas raras células T virgens específicas para qualquer antígeno. Os microrganismos e os antígenos microbianos que entram no corpo através do epitélio são capturados pelas células dendríticas localizadas no epitélio e transportados para os linfonodos regionais, ou pelas células dendríticas residentes nos linfonodos e no baço. Os antígenos proteicos dos microrganismos são apresentados pelas células apresentadoras de antígenos (APC) às células T virgens que circulam pelos órgãos linfoides.
As proteínas que são produzidas ou entram no citosol são apresentadas pelas moléculas do MHC de classe I. As proteínas internalizadas nas vesículas por endocitose são apresentadas pelas moléculas do MHC de classe II.
4. Descreva a sequência de eventos pelos quais as moléculas do MHC classe I e classe II capturam os antígenos para serem apresentados.
MHC de classe II e cadeias α e β são produzidos no retículo endoplasmático, onde se juntam um com o outro e com uma cadeia invariável que oclui a fenda de ligação do antígeno. O complexo MHC de classe II-cadeia invariável é transportado para outro compartimento endossomal/lissosomal onde a cadeia invariável é degradada, liberando na fenda um peptídeo chamado CLIP. Proteínas internalizadas pela via endocítica são degradadas por endossomas e lisossomas em peptídeos. Peptídeos específicos deslocam CLIP e se ligam fortemente à fenda da molécula do MHC de classe II, que então é transportada para a superfície celular.
5. Que subgrupo de linfócitos T reconhece os antígenos apresentados pelas moléculas do MHC classe I e classe II? Quais as moléculas das células T que contribuem para a sua especificidade para os peptídeos antigênicos associados às moléculas do MHC classe I e classe II?
As células T CD4+ reconhecem antígenos apresentados pelas moléculas de classe II e os linfócitos T citotóxicos CD8+ reconhecem complexos de MHC de classe I-peptídeo. O correceptor de CD4 das células T auxiliares pode se ligar às moléculas do MHC de classe II e o correceptor de CD8 das células T citotóxicas se liga às moléculas do MHC de classe I.
CAPÍTULO 4 - Reconhecimento Antigênico no Sistema
Imunológico Adaptativo
No sistema imunológico adaptativo as moléculas responsáveis pelo reconhecimento especifico de antígenos são os anticorpos e os receptores de antígenos das células T. Anticorpos ( também chamados de imunoglobulinas) podem ser produzidos como receptores de membrana dos linfócitos B e como proteínas secretadas pelas células B estimuladas por antígenos que tenham se diferenciado em células plasmáticas secretoras de anticorpos. Os anticorpos secretados são moléculas efetoras da imunidade humoral,
capazes de neutralizar microrganismos e toxinas microbianas e eliminá-los pela ativação de vários mecanismos efetores. Os receptores das células T (TCR) são receptores de membrana e não são secretados. A estrutura central dos anticorpos consiste em duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas , formando um complexo ligado por pontes dissulfeto. Cada cadeia consiste e numa região variável (V) , que é a porção que reconhece o antígeno, e uma região constante (C) ,que promove estabilidade estrutural e, em cadeias pesadas, realiza as funções efetora dos anticorpos. A região V de uma cadeia pesada e de uma cadeia leve em conjunto forma o local de ligação ao antígeno, e, assim, a estrutura do núcleo tem dos locais idênticos de ligação ao antígeno. Os receptores da célula T consistem em uma cadeia α e uma cadeia β. Cada cadeia contém uma região V e uma região C, e ambas as cadeias participam do reconhecimento de antígenos , que para a maioria das células T, são peptídeos apresentados por moléculas de MHC. As regiões V das moléculas de imunoglobulina (IG) e TCR contem segmentos hipervariáveis, também chamados de regiões determinantes da complementaridade (CDR), que são as regiões de contato com os antígenos. Os genes que codificam os receptores de antígenos consistem em múltiplos segmentos gênicos que são separados na linhagem germinativa e são agrupados durante a maturação dos linfócitos. Nas células B, os segmentos gênicos das IG passam pela recombinação e tornam-se células maduras na medula óssea, e nas células T os segmentos gênicos do TCR se recombinam durante a sua maturação no timo. Receptores de especificidades diferentes são gerados em parte pelas diferentes combinações dos segmentos gênicos V, D e J. O processo de recombinação introduz variabilidade nas sequencias de nucleotídeos nos sítios de recombinação pela adição e remoção de nucleotídeos das junções. O resultado dessa variabilidade introduzida é o desenvolvimento de um repertorio diverso de linfócitos, no qual clones de diferentes especificidades de antígeno expressam receptores que diferem na sequência e no reconhecimento , e a maioria das diferenças está concentrada nas regiões da recombinação genica. Durante a maturação, os linfócitos são selecionados para sobreviver em vários pontos de controle; apenas células com receptores antigênicos funcionais completos são preservadas e ampliadas. Além disso, os linfócitos T são selecionados positivamente para reconhecer antígenos peptídicos apresentados por moléculas do MHC próprias e para assegurar que o reconhecimento do tipo de molécula do MHC adequada coincida com o correceptor preservado. Linfócitos imaturos que reconhecem fortemente antígenos próprios são selecionados negativamente, prevenindo a sua completa maturação e eliminando, assim, as células que podem reagir de maneira perigosa contra tecidos próprios.
1. Quais são os domínios (regiões) funcionalmente distintos das moléculas de TCR? Quais características na sequência de aminoácidos dessas regiões são importantes para suas funções?
As cadeias de anticorpo e de célula T (TCR) contêm domínios variáveis que estão envolvidos no reconhecimento de antígeno e domínios constantes que, em casos dos anticorpos, medeiam funções efetoras. Domínios variáveis contêm resíduos que contribuem para o reconhecimento do antígeno.
CAPÍTULO 5 - Imunidade Mediada pelas Células T
Os linfócitos T são as células da imunidade mediada por células , o braço do sistema imunológico adquirido que combate os microrganismos intracelulares, os quais podem ser englobados por fagócitos e viver dentro dessas células ou podem infectar células não fagocitárias. Os linfócitos T também medeiam a defesa contra alguns microrganismos extracelulares e ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos. As respostas dos linfócitos T são constituídas de etapas sequenciais: reconhecimento de microrganismos associados a células pelas células efetoras e células de memória. As células T utilizam seus receptores para antígenos para reconhecer os antígenos peptídicos apresentados pelas moléculas do MHC presentes na superfície das células apresentadoras de antígenos (APC), que são responsáveis pela especificidade da resposta resultante, e os resíduos polimórficos das moléculas do MHC, que são responsáveis pela restrição das respostas das células T ao MHC. O reconhecimento de um antígeno pelo TCR desencadeia sinais que são liberados para o interior das células por moléculas associadas ao TCR (as cadeias CD3 e ζ) e pelos correceptores, CD4 e CD8, que reconhecem as moléculas do MHC classes II e I, respectivamente. A ligação das células T às APC é intensificada pelas moléculas de adesão , notadamente pelas integrinas , cuja afinidade por seus ligantes é aumentada pelo reconhecimento do antígeno pelo TCR As APC expostas a microrganismos ou às citocinas produzidas como parte das reações imunológicas inatas aos microrganismos expressam coestimuladores que se ligam aos receptores presentes na superfície das células T e liberam sinais secundários necessários para a ativação dessas células T. Os sinais bioquímicos desencadeados nas células T pelo reconhecimento e pela coestimulação de um antígeno resultam na ativação de vários fatores de transcrição que estimulam a expressão de genes que codificam citocinas, de receptores para citocinas e de outras moléculas envolvidas nas respostas das células T. Em resposta ao reconhecimento de um antígeno e à coestimulação , as células T secretam citocinas, que induzem a proliferação das células T estimuladas pelo antígeno e medeiam as funções causadoras das células T. As células T auxiliares CD4+^ podem diferenciar-se em subgrupos de células efetoras que produzem grupos limitados de citocinas e realizam funções diferentes. As células Th 1 , que produzem IFN-ɣ , ativam fagócitos para que estes eliminem os microrganismos englobados e estimulam a produção de anticorpos opsonizantes e anticorpos ligados ao complemento. As células Th 2 , que produzem IL-4 e IL-5 , estimulam a produção de IgE e ativam eosinófilos, os quais atuam principalmente na defesa contra helmintos. As células Th 17 , que produzem IL-17 , estão envolvidas em várias doenças inflamatórias e podem participar na defesa contra infecções bacterianas extracelulares e fúngicas. As células T CD8+^ conhecem peptídeos de antígenos proteicos intracelulares (citosólicos) e podem precisar da ajuda das células T CD4+^ para se diferenciar em CTL efetores. A função dos CTL é destruir as células que produzem antígenos microbianos citoplasmáticos.
1. Quais são os componentes do complexo TCR? Quais desses componentes são responsáveis pelo reconhecimento de um antígeno, e quais são responsáveis pela transdução de sinais?
O complexo do receptor de célula T (TCR) é composto por cadeias de TCR α e β, responsáveis pelo reconhecimento do antígeno, e o complexo CD3 e homodímeros ζ, necessários para a transdução do sinal.
2. Cite algumas das moléculas que, quando adicionas ao TCR, são utilizadas pelas células T para iniciar suas respostas aos antígenos, e quais são as funções dessas moléculas?
Outras moléculas diferentes do TCR que são utilizadas pelas células T para responder aos antígenos incluem os co-receptores CD4 e CD8, que se ligam às moléculas do MHC de classes I e II, respectivamente; receptores coestimuladores tais como CD28, que se ligam aos coestimuladores expressos nas APCs ativadas, e moléculas de adesão. tais como a integrina LFA-1, que medeia a adesão célula-célula e o controle da migração das células T.
3. O que é coestimulação? Qual é o significado fisiológico da coestimulação? Cite alguns dos pares ligante-receptor envolvidos na coestimulação.
A coestimulação se refere aos sinais liberados a um linfócito que são reconhecidos para a ativação do linfócito, mas são independentes da sinalização do receptor do antígeno. Sinais coestimuladores são comumente referidos como um “segundo sinal” e fornecem aos linfócitos informações de que o antígeno que eles estão reconhecendo pode ser de origem microbiana. B7- 1 e B7-2 são os principais coestimuladores nas células apresentadoras de antígenos que se ligam ao CD28 nas células T.
4. Resuma as ligações existentes entre o reconhecimento de um antígeno, as principais vias bioquímicas da sinalização das células T e a produção de fatores de transcrição.
O reconhecimento do antígeno resulta na aproximação da tirosina quinase Lck aos correceptores das células T, nas proximidades de CD3 e cadeia ζ de ITAMs. A fosforilação dos ITAMs resulta no recrutamento e ativação da tirosina quinase ZAP-70, que então inicia diferentes vias de sinalização através da ativação diferentes enzimas. A ativação da fosfolipase Cγ resulta na sinalização de cálcio e na subsequente ativação do fator de transcrição NFAT. A ativação da PKCθ resulta na ativação do fator de transcrição NF-κB. a ativação das MAP quinases leva à produção do fator de transcrição AP-1.
ligantes, que são eles próprios induzidos sobre as células endoteliais por microrganismos e por citocinas produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos. A migração das células T é independente do antígeno, mas células que reconhecem antígenos microbianos nos tecidos são mantidas nesses locais. As células efetoras do subgrupo Th1 das células T auxiliares CD4+^ reconhecem os antígenos dos microrganismos que foram ingeridos por macrófagos. Essas células T expressam o ligante CD40 e secretam IFN-ɣ, que funcionam de forma cooperativa ativando macrófagos. Os macrófagos ativados produzem substancias, incluindo espécies de oxigênio reativas, oxido nítrico e enzimas lisossômicas, que destroem microrganismos ingeridos. Os macrófagos também produzem citocinas que induzem inflamação e alguns macrófagos produzem citocinas que promovem fibrose e reparo de tecidos. As células Th17 estimulam o recrutamento de neutrófilos e de monócitos e a inflamação aguda, que são essenciais para a defesa contra certas bactérias extracelulares e fungos. As células T auxiliares CD4+^ efetoras do subgrupo Th2 estimulam a inflamação eosinofilica e inibem s funções microbicidas dos macrófagos ativados. Os eosinófilos são importantes para a defesa do hospedeiro contra parasitas helmínticos. O equilíbrio entre a ativação de células Th1 e Th2 determina a evolução final de muitas infecções, com as células Th 1 promovendo e as células Th2 suprimindo a defesa contra microrganismos intracelulares. As células T CD8+^ se diferenciam em CTL que destroem células infectadas, principalmente por induzir a fragmentação do DNA e a apoptose. As células T CD4+^ e CD8+ com frequência funcionam em cooperação para erradicar infecções intracelulares. Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram mecanismos para resistir à imunidade mediada por células. Esses mecanismos incluem inibição da fusão de fagolisossomos, escape das vesículas dos fagócitos, inibição da montagem de complexos peptídeo-MHC classe I e produção de citocinas inibitórias ou de receptores para citocinas iscas ( decoy )
1. Quais são os tipos de reações imunes mediadas por linfócitos T que eliminam microrganismos que estão sequestrados nas vesículas de fagócitos e microrganismos que vivem no citoplasma de células do hospedeiro infectadas?
Os microrganismos intracelulares que residem nos fagossomas são eliminados pelas células T auxiliares, especialmente aquelas do subtipo TH1 que ativam fagócitos para destruir microrganismos ingeridos. Os microrganismos que residem no citoplasma podem ser eliminados pela morte mediada pelas células T CD8+ infectadas, eliminando assim o reservatório da infecção.
2. Por que as células T efetoras diferenciadas (que foram ativadas por antígenos) migram preferencialmente para tecidos que são locais de infecção e não para linfonodos?
As células T efetoras diferenciadas perdem a expressão de L-selectina e CCR7 (ambos os quais estão presentes nas células T virgens) e podem não permanecer nos linfonodos. As células efetoras se ligam às moléculas de adesão no endotélio exposto às citocinas inflamatórias e respondem às quimiocinas produzidas nos locais da inflamação, migrando preferencialmente para estes locais.
3. Quais são os mecanismos pelos quais as células T ativam os macrófagos e quais são as respostas dos macrófagos que acarretam a destruição dos microrganismos ingeridos?
As células T auxiliares ativadas secretam citocinas tais como interferon-γ, que ativam macrófagos. Estas células T auxiliares também expressam o ligante CD40, que pode ativar macrófagos através da condensação de CD40. Os macrófagos ativados ativam então a atividade da NADPH oxidase para gerar espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico sintase, para produzir óxido nítrico. Estes radicais livres podem destruir os microrganismos ingeridos. Os macrófagos ativados também produzem quantidades crescentes de enzimas lisossomais, que auxiliam na destruição dos microrganismos, e outras moléculas que promovem inflamação e atraem mais leucócitos para a reação.
4. Quais são os papéis das células T H 1, T H 17 e T H 2 na defesa contra os microrganismos intracelulares e parasitas helmínticos?
As células TH1 eliminam patógenos intracelulares através da ativação de macrófagos. As células TH2 podem induzir a troca de classe para IgE e ativar eosinófilos para secretarem proteínas que matam helmintos. As citocinas TH2 aumentam a motilidade do intestino, o que pode auxiliar a limpar os parasitas intestinais.
5. Como os CTL CD8 + destroem células infectadas por vírus?
As células T CD8+ ativadas secretam perforina e granzimas, que entram nas células infectadas reconhecidas pelos linfócitos T e induzem apoptose dessas células infectadas.
6. Quais são alguns dos mecanismos pelos quais os microrganismos intracelulares resistem aos mecanismos efetores da imunidade mediada por células?
Alguns microrganismos intracelulares escapam da imunidade através da prevenção da fusão fagolisossomal. Outros microrganismos intracelulares expressam moléculas que podem inativar as respostas do complemento do hospedeiro. Alguns microrganismos são encapsulados e podem resistir à fagocitose e ao complemento.
CAPÍTULO 7 - Respostas Imunes Humorais
A imunidade humoral é mediada por anticorpos que se ligam a microrganismos extracelulares e suas toxinas, que são neutralizados ou são alvo para a eliminação por fagócitos e pelo sistema complemento.
células T auxiliares, que incluem citocinas secretadas que se ligam aos receptores de citocinas na célula B, e ligante CD40 nas células T auxiliares ativadas, que se liga ao CD40 nas células B. Os sinais que induzem respostas na célula B ao polissacarídeo do antígeno são gerados pela ligação do polissacarídeo, que é polivalente, a duas ou mais moléculas de Ig de membrana na célula B, fazendo assim uma ligação cruzada entre dois ou mais receptores de células B e ativando vias de transdução de sinais. Os fragmentos de complemento ligados aos antígenos ocupam o receptor CR2 do complemento nas células B, que produz sinais que aumentam a ativação da célula B. Isto é especialmente importante para polissacarídeos e outros antígenos não proteicos.
2. Descreva algumas das diferenças entre as respostas primárias e secundárias de anticorpos a um antígeno proteico.
As respostas secundárias de anticorpo se desenvolvem mais rapidamente e são de maior magnitude do que as respostas imunes primárias. As respostas secundárias aos antígenos proteicos também diferem das respostas primárias pelo fato de que os anticorpos produzidos são anticorpos de alta afinidade IgG, IgA ou IgE, enquanto os anticorpos IgM de baixa afinidade são principalmente produzidos na resposta primária.
3. Como as células T auxiliares específicas para um antígeno interagem com os linfócitos B específicos para o mesmo antígeno? Onde essas interações ocorrem principalmente em um linfonodo?
As células B expressam moléculas Ig de membrana que ligam proteínas intactas e facilitam sua endocitose. As proteínas internalizadas são processadas em peptídeos e os peptídeos são ligados às moléculas do MHC de classe II e apresentadas na superfície da célula B. As células T auxiliares podem reconhecer o complexo peptídeo-MHC apresentado por uma célula B, levando à ativação da célula T. Assim, uma célula B e uma célula T reconhecem diferentes partes da mesma proteína em sequência. O reconhecimento da célula B ocorre primeiro e é independente da célula T, e o reconhecimento da célula T ocorre em sequência e requer a apresentação da célula B de um fragmento de peptídeo do antígeno. Após o reconhecimento e ativação do antígeno, os dois tipos celulares migram um em direção ao outro em resposta às quimiocinas. As interações iniciais B-T ocorrem na interface das zonas das células B e T nos linfonodos ou baço, do lado de fora dos folículos.
4. Quais são os mecanismos pelos quais as células T auxiliares estimulam a proliferação e a diferenciação das células B? Quais são as semelhanças entre esses mecanismos e os mecanismos de ativação de macrófagos mediada pelas células T?
Os sinais liberados pelas células T auxiliares induzem troca de isótipo de cadeia pesada nas células B. Estes sinais incluem o ligante CD40, que se liga ao CD40 das células B, e citocinas secretadas pelas células T auxiliares, que se ligam aos receptores de citocinas nas células B. Os sinais das citocinas determinam qual locus do gene de cadeia pesada irá se tornar acessível para a troca de recombinação e o sinal CD40 inclui a expressão da enzima AID, que é responsável pelo início das mudanças de DNA necessárias para a troca de recombinação.
5. Quais são os sinais que induzem a troca de isótipo de cadeia pesada e qual é a importância deste fenômeno na defesa do hospedeiro contra microrganismos diferentes?
A troca de isótipo de cadeia pesada é importante porque permite que a resposta do anticorpo seja especializada em localizações particulares e tipos de microrganismos. Por exemplo, a IgE é importante para a erradicação de infecções por vermes; a IgA secretada no intestino é importante para o combate a patógenos intestinais, e certos subtipos de IgG são transportados através da placenta e são importantes para a proteção de recém-nascidos contra infecções. A troca de alguns subtipos de IgG também aumenta a meia-vida dos anticorpos porque a IgG circulante é protegida contra o catabolismo.
6. O que é maturação da afinidade? Como ela é induzida, e como as células B de alta afinidade são selecionadas para sobreviver?
A maturação da afinidade é o aumento na afinidade média dos anticorpos contra um antígeno proteico que ocorre quando uma resposta imune se desenvolve ao longo do tempo. Ela ocorre no centro da reação germinal, onde os sinais das células T auxiliares foliculares, incluindo citocinas e ligante CD40, induzem pontos de maturação nas regiões variáveis dos genes dos loci de cadeias pesada e leve. As células B nas quais essas mutações resultam em afinidade aumentada dos anticorpos que elas produzem têm uma vantagem seletiva para a ligação do antígeno apresentado pelas células dendríticas foliculares. Essas células B recebem sinais através dos receptores da célula B que previnem a morte apoptótica, e assim as células B de alta afinidade são selecionadas para sobreviverem e se desenvolverem em plasmócitos.
Os recém-nascidos adquirem anticorpos IgG de sua mãe pela placenta e do leite materno pelo epitélio intestinal, utilizando um receptor Fc neonatal para capturar e transportar os anticorpos maternos. Os microrganismos desenvolveram estratégias para resistir e escapar da imunidade humoral, como a variação dos antígenos e a aquisição de resistência ao complemento e à fagocitose. A maioria das vacinas em uso age por meio da estimulação da produção de anticorpos neutralizantes. Muitas abordagens estão sendo testadas para desenvolver vacinas capazes de estimular respostas imunes mediadas por células protetoras.
1. Quais são as regiões das moléculas dos anticorpos envolvidas nas funções dos anticorpos?
As regiões variáveis N-terminais dos anticorpos estão envolvidas na ligação do antígeno. A porção Fc da região constante da cadeia pesada está envolvida na ligação e ativação do complemento e ligação dos receptores Fc em várias células, o que é importante para a fagocitose, citotoxicidade de células NK mediada por anticorpo, transporte transplacentário e manutenção da meia-vida prolongada no sangue.
2. Como a troca de isótipos de cadeias pesadas (classes) e a maturação da afinidade aumentam a possibilidade dos anticorpos para combater patógenos infecciosos?
A troca de classe permite que os anticorpos realizem diferentes funções efetoras que são particularmente adequadas a certas infecções, e isso permite a distribuição dos anticorpos a certos locais de infecção. Por exemplo, algumas subclasses de IgG se ligam bem aos receptores Fc nos fagócitos, permitindo a internalização e morte dos microrganismos intracelulares. Os anticorpos IgA são secretados na luz intestinal, onde eles podem se ligar aos microrganismos patogênicos e prevenir a invasão através da barreira epitelial intestinal.
A maturação da afinidade melhora a habilidade dos anticorpos de se ligarem fortemente aos patógenos e, assim, de neutralizarem mais eficientemente os microrganismos, e os tornam alvos para a destruição pelo complemento ou por fagócitos.
3. Em que situações a capacidade dos anticorpos de neutralizar microrganismos protege o hospedeiro contra infecções?
A neutralização previne que microrganismos localizados nas secreções mucosas, sangue ou tecido extracelular se liguem nas superfícies celulares, o que é o primeiro passo nas células
infectadas. Por exemplo, os vírus têm que entrar nas células para se replicar e a entrada viral necessita de ligação a receptores específicos nas superfícies celulares, que variam dependendo do vírus e do tipo celular. A neutralização do anticorpo bloqueia o vírus de se ligar aos seus receptores. A neutralização também inibe a disseminação dos microrganismos de uma célula infectada para outra célula.
4. Como os anticorpos ajudam na eliminação dos microrganismos pelos fagócitos?
Os anticorpos IgG se ligam às superfícies microbianas, um processo chamado de opsonização, e, ao mesmo tempo, se ligam aos receptores Fc nos macrófagos ou neutrófilos. A ligação do anticorpo ao receptor Fc estimula a internalização do microrganismo pela fagocitose e ativa o fagócito, e o microrganismo é morto por vários mecanismos dentro da célula.
5. Como o sistema complemento é ativado?
A via clássica do complemento é ativada quando a proteína C1 do complemento se liga às regiões Fc das moléculas de IgG ou IgM nos complexos anticorpo-antígeno. Na via da lectina do complemento, o primeiro passo é a ligação da proteína lectina ligante de manose (MBL) aos resíduos de manose nas superfícies microbianas. Na via alternativa, a proteína C3 do complemento é espontaneamente hidrolisada para formar C3b, que então se liga covalentemente nas superfícies da célula microbiana. Em todas as três vias, o primeiro passo é seguido pela ativação de uma cascata de protease, gerando um complexo enzimático chamado de C convertase, que é covalentemente ligado à superfície microbiana.
6. Como o sistema complemento é eficaz contra microrganismos, mas não contra as células do hospedeiro e os tecidos?
As células do hospedeiro têm proteínas regulatórias em suas superfícies, incluindo o fator de aceleração do decaimento (DAF), receptor 1 do complemento (CR1), e proteína ligante de C (C4bp) que previne a formação da C3 convertase. Essas proteínas regulatórias não são expressas pelos microrganismos. As proteínas da via alternativa do complemento também tendem a não se ligar às células normais do hospedeiro.
7. Quais são as funções do sistema complemento e quais são os componentes do complemento que regulam essas funções?
