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Ácido Acetilsalicilico
Analgésicos e Antipiréticos
INTRODUÇÃO
Para obtermos um maior entendimento sobre a síntese do acido acetilsalicilico, vamos ver um breve comentário sobre Analgésicos e antipiréticos.
Analgésicos e antipiréticos são fármacos que aliviam dores leves ou moderadas, e baixam a temperatura corporal no estado febril, alguns desses fármacos também são usados como agentes antiinflamatórios e anti-reumáticos. Apesar das propriedades antiinflamatórias de alguns, sua atividade analgésica é independe dessas.produzem seus efeitos predominantemente por ação local, ou perto da região em que a agressão ocorreu, atuam inibindo seletivamente algumas enzimas (ciclo-oxigenase, por exemplo) que catalisam a biossintese das prostaglandinas. Essa inibição impede a sensibilização dos receptores da dor.
A ação terapêutica desses fármacos pode estar relacionada a algumas reações adversas causadas por eles: irritação e ulceração gastrintestinais, inibição da agregação plaquetária com um aumento do tempo de sangramento, função renal comprometida e algumas alergias. Dentre as classes de analgésicos e antipiréticos estão os salicilatos, que veremos a seguir.
Os salicilatos estão entre os fármacos mais usados em todo mundo. Eles agem nos centros termorreguladores do hipotálamo exercendo ação antipirética em pacientes febris, porém não baixando a temperatura corpórea além da normal, essa diminuição da febre é gerada pela dilatação dos capilares da pele, fazendo com que aumente a liberação de calor pela transpiração da pele. Ainda exercem ação analgésica, antialérgica e ainda são eficazes nas atralgias, mobilizando a água dos edemas.
O fármaco mais conhecido e representante dos salicilatos é o Ácido salicilico. São cristais brancos em forma de agulha , ou pó branco cristalino, é inodoro e de sabor supostamente adocicado passando a cítrico. Este possui ação anti-reumática, antipirética, porém é queratolítico e altamente tóxico para ser administrado como tal ou na forma de sais. Então o jeito mais seguro é utilizar os seus derivados, que além de serem menos irritante, são mais agradáveis ao paladar. Podem ser preparados por quatro vias:
- Alteração do grupo carboxila.
- Substituição do grupo hidroxila.
- Modificação de ambos os grupos funcionais.
- Introdução de outro grupo hidroxila ou grupos diferentes, ao anel fenilico e, em alguns casos, alterações em um ou mais dos três grupos funcionais.
O tipo de derivados que iremos trabalhar é o AAS (acido acetilsalicilico) que é o representante do grupo dois e um dos fármacos mais populares.
O acido acetilsalicilico consiste de cristais ou pó cristalino branco, em relação a sua solubilidade, ligeiramente solúvel em água, solúvel em álcool, em clorofórmio e éter, pouco solúvel em éter absoluto. Deve ser mantido seco pois em contato com umidade hidrolisa, liberando ácido salicilico e ácido acético. Essa decomposição é detectada pelo aparecimento de cor violeta em solução de cloreto férrico.
Sua ação primária é a inativação da ciclo-oxigenase por acetilação irreversível da prostaglandina sintase, esta enzima que catalisa a primeira fase da biossintese da prostaglandina a partir do acido araquidonico.
Tem ações farmacodinâmicas de analgésico, antipirético, anti-reumático, antiinflamatório, antiagregante plaquetário, antitrombótico, é indicado também para tratamento de reações hansenianas leves; ataques isquêmicos fugazes; doença de kawasaki. A via de administração oral é rápida e por onde é completamente absorvido, primeiramente no intestino delgado e secundariamente no estomago e distribuídos por todos os tecidos do organismo. A velocidade da absorção é diminuída pelo alimento, mas não a extinção da absorção. Depois de absorvido é parcialmente hidrolisado por esterases contidas no tubo intestinal, fígado e eritrócitos a ácido salicilico (70 a 90%) e acido glicouronico, uma pequena parcela do ácido é hidrolisada a acido gentisico e ácidos diidroxi e triidroxibenzoicos. Atinge a concentração máxima no plasma em aproximadamente duas horas. O sacilicilato tem meia vida de 3 horas com dose de 300 a 500mg; 5 horas com 1g e 9 horas com 2g, isto é, à medida que aumenta a dose, a meia vida se torna mais longa. Porém a excreção urinaria (mecanismo pelo qual fármaco é eliminado, quase que na sua totalidade) diminui drasticamente, portanto deve se evitar dosagens muito altas para que não ocorra acumulo e efeitos tóxicos. As doses que devem ser usadas variam com a ação que se quer atingir:
- Analgésico e antipirético: 500mg a 1g a cada 4 horas, e no máximo 3 a 6g por dia.
- Antiinflamatório: dose individualizada.
- Anti-reumático: 6 a 8g diárias para febre reumática aguda.
- Antiagregante plaquetário: não existe dose exata como inibidor, normalmente usa-se 80mg a 1,5g ao dia. O AAS assim como os outros salicilatos, não são desprovidos de efeitos adversos, principalmente dispepsias, náuseas, vômitos, hemorragia gastrintestinal, anemia ferropriva. Mesmo em doses usuais afetam a agregação plaquetária, o que torna estes fármacos contra indicados aos que sofrem de problemas hemorrágicos, diversos defeitos ao feto (principalmente quando tomados nos 3 primeiros meses de gravidez, e retardamento do parto quando usado ao fim da gestação), em pessoas que sofrem de doença renal podem causar insuficiência. Casos de hipersensibilidades são raros, mas o uso prolongado e em doses elevadas pode causar sintomas de salicilismo, como zumbido no ouvido, cefaléia, convulsão mental e tontura as quais desaparecem com a redução da dose. A superdosagem pode causar intoxicação aguda (caso mais grave de envenenamento por remédios em crianças). Dentre as interações medicamentosas, podemos destacar algumas como, os riscos de hemorragia intestinais são aumentados com a ingestão simultânea de acido valporico, álcool, barbituricos e outros sedativos, cotircoides e outros; aumenta os efeitos farmacológicos da heparina (pois inibe a associação plaquetária); doses altas podem aumentar a necessidade de vitamina K; laxantes podem diminuir a eficácia; a muitos outros. Há vários procedimentos para síntese do AAS, o processo industrial é o mais completo, e utiliza o fenol como matéria-prima (síntese de Kolbe-schmidt), baseia-se em quatro fases, três para a síntese do acido salicilico e uma para a acetilação deste, formando o acido acetilsalicilico. O primeiro passo é a fenolatação, tratamento do fenol com soda usando o metanol como catalisador. Segundo passo, carboxilação, ação do CO 2 sobre o
fenolato originando fenilcarbonato de sódio, este então é submetido à temperatura de 120 –130º C o que faz com que ocorra uma transposição molecular, ocasionando no salicilato de sódio. Terceira fase, acidificação com acido sulfúrico que diretamente
- Filtração a vácuo : Retenção de impurezas através da passagem de um líquido por um filtro poroso, separando uma fase contínua de uma fase dispersa, empregando-se uma bomba de vácuo, conectada a um kitasato e, que permite um aceleramento do processo, bem como uma maior eficiência. Pois, busca-se um sólido com a menor quantidade de água, e outros líquidos, possível.
Para o doseamento do AAS: Materiais utilizados:
- balança
- balão volumétrico
- (^) béquer
- bureta
- erlenmeyer 250 ml
- espátula
- funil
- pêra de sucção
- pipeta volumétrica 20 ml
- placa de aquecimento
- proveta Reagentes utilizados:
- ácido acetilsalicílico (AAS)
- água deionizada
- vermelho de metila
- fenolftaleína
- hidróxido de sódio (NaOH) 0,1 N SV
- ácido sulfúrico 0,1 N (H (^) 2SO4) SV
- ácido clorídrico 0,1 N (HCl) SV
- carbonato de sódio 0,1 N (Na2CO (^) 3) SV Métodos: Volumetria de neutralização : baseia-se na medida de volume de uma solução, cuja concentração é conhecida – solução padrão – e que é necessário para reagir com determinado volume de amostra que se quer determinar. Neste método utilizam-se indicadores que possibilitam uma melhor visualização do ponto final da reação. Na volumetria de neutralização, a reação é entre um ácido e uma base. No nosso caso, foi realizada uma acidimetria, que é a determinação de um ácido (AAS) a partir de uma base (NaOH), porém por um método indireto, ou seja de retorno, onde primeiro se determina o excesso de base necessária para reagir com o AAS, para depois descobrir a concentração deste último.
DESENVOLVIMENTO DAS TÉCNICAS E APRESENTAÇÃO DOS RESULTADOS Para a síntese do AAS nos foi disposto os seguintes reagentes: ácido salicílico, anidrido acético, ácido sulfúrico e água deionizada. Os produtos da reação foram o ácido acetil salicílico (AAS) e ácido acético.
Inicialmente foram pesados 5,008 g de ácido salicílico e colocamos no erlenmeyer de 250 ml. A este se adicionou 10 ml de anidrido acético com o auxílio de uma pipeta volumétrica. Este reagente fornece o grupamento éster necessário para a síntese do AAS. A mistura foi agitada até se tornar homogênea.
A seguir, foram acrescentadas 8 gotas de ácido sulfúrico R, além de 100 ml de água deionizada, medidos com o auxílio de uma proveta. Esta solução permaneceu por algum tempo fervendo na placa de aquecimento, até ser retirado o excesso de ácido acético, que se forma durante a reação.
Após aguardado o aquecimento da solução que se encontrava sob a placa de aquecimento, esta foi resfriada, através da sua imersão em uma bandeja com gelo. Observou- se que o líquido começou a se solidificar, no entanto ainda havia uma pequena fração líquida dentro do erlenmeyer.
Prosseguiu-se então para a sua filtração. Um sistema a vácuo foi montado, com o kitasato acoplado a uma bomba de vácuo e, a um funil de Buchner, contendo um papel de filtro previamente pesado (0,7245 g), e cujo peso será descontado posteriormente, quando for realizada a pesagem de AAS sintetizado.
A solução contida no erlenmeyer e, que se solidificou durante o resfriamento, foi colocada no sistema de filtração, sendo lavada várias vezes com água deionizada, para se retirar o excesso de ácido sulfúrico que ainda poderia estar contido nesta.
A substância que restou no filtro de papel foi colocada em um vidro relógio e permaneceu no dessecador durante o período de uma semana. O dessecador contém uma substância hidroscópica, ou seja, que absorve a água. Assim, qualquer vestígio desta, que por ventura, ainda estivesse presente na solução que, agora contém quase que exclusivamente AAS, poderia ser absorvida, deixando apenas o produto desejado.
Passado o período de uma semana, o AAS foi retirado do dessecador e pesado, dando um total de 2,9420 g e, que após descontado-se o peso do papel de filtro – 0,7245 g, totalizou uma massa de 2,2175g de ácido acetilsalicílico sintetizados.
Tendo em mãos esse resultado, pode-se então calcular o rendimento obtido durante a síntese do AAS.
Sabe-se que o peso molar do ácido salicílico é 138,12 g/mol e que o peso molar do ácido acetilsalicílico é 180,15 g/mol.
138,12 g Ác. Salicílico 180,15 g AAS
5,008g x
x = 6,53 g AAS produzidos
6,53 g produzidos 100%
2,2175 g sintetizados x
x = 33,95 % RENDIMENTO
Sabendo o rendimento, partiu-se para a determinação da pureza do AAS. Para isto fez- se o seu doseamento, a partir de uma volumetria de neutralização.
Para se neutralizar o AAS é necessária uma solução de hidróxido de sódio (NaOH) cuja concentração seja conhecida, ou seja, necessita ser uma solução volumétrica – solução padrão – (SV). Para isto, esta solução foi padronizada a partir de uma solução de ácido clorídrico (HCl), que também será padronizada a partir de uma solução padrão de carbonato de sódio (Na2CO (^) 3).
4,0 g 1000 ml x 250 ml (volume que se quer) x = 1,0 g de NaOH Assim, sabendo-se que a quantidade necessária de NaOH é 1,0 g esta quantia foi colocada em um balão volumétrico de 250 ml e este completado com água deionizada. Para padronizar o NaOH 0,1 N foram colocados em um erlenmeyer: 10 ml (com uma pipeta volumétrica) da solução previamente padronizada de HCl 0,097 N; 30 ml (com o auxílio de uma proveta) de água deionizada; 3 gotas do indicador vermelho de metila. Na bureta foi colocada a solução que se preparou de NaOH e que se deseja padronizar. O volume utilizado de NaOH necessários para neutralizar o HCl e, que ocorreu a viragem do indicador de rosa para amarelo é de 9,8 ml. A partir deste dado pode-se calcular o fator de correção do NaOH e assim saber sua concentração: FCNaOH = V padrão x FC (^) HCl FC (^) NaOH = 10 ml x 0,97 FC (^) NaOH = 0, V amostra 10,1 ml [NaOH] = [inicial] x FC [NaOH] = 0,96 x 0, [NaOH] = 0,096 N Para se realizar o doseamento do AAS , foram pesados 100,3 mg desta substância, que havia sido sintetizado na aula anterior, e colocados em um erlenmeyer de 250 ml. A ela acrescentamos, com o auxílio de uma pipeta volumétrica, 20 ml de NaOH 0,1 N, que previamente havia sido padronizado. Esta mistura foi aquecida até a ebulição branda, durante um período de 2 minutos. Após o resfriamento 3 gotas do indicador fenolftaleína foram acrescentadas à solução. Esta solução, com excesso de base, foi então titulada com ácido sulfúrico 0,1N SV, ou seja, uma solução que já é padrão e que é colocada na bureta. Para esta titulação foram necessários 8,2 ml de H2SO 4 para neutralizar a solução e conseqüentemente ocorrer a viragem do indicador de vermelho para incolor.
No entanto este é um volume necessário para neutralizar toda a solução, ou seja, contendo hidróxido de sódio, hidroxibenzoato de sódio e acetato de sódio, que se formam quando o AAS sofre hidrólise em meio básico.
Para saber então qual é o volume necessário para se neutralizar apenas o AAS, fez-se uma titulação em branco, ou seja, contendo apenas o NaOH e fenolftaleína no erlenmeyer e o H2SO 4 0,1N SV na bureta. A solução contida no erlenmeyer permaneceu sob aquecimento por dois minutos Assim, descobriu-se quanto é necessário de H2SO (^4) para se neutralizar apenas o NaOH. Nesta titulação em branco foram necessários15,7 ml de H2SO 4 para neutralizar o NaOH.
Então, 15,7ml são necessários para neutralizar o NaOH e 8,2 ml são necessários para neutralizar toda a solução. Logo, são necessários apenas 7,5 ml de NaOH para neutralizar apenas o AAS. Conhecendo-se este dado e sabendo que para cada ml de NaOH 0,1 N há uma equivalência de 9,008 mg de AAS, pode-se calcular a sua pureza, ou seja, realizar o seu doseamento: 1ml NaOH 9,008 mg AAS
7,5 ml x
x = 67,56 mg AAS
100,3 mg 100% pureza
67,56 mg x
x = 67,4% de pureza do AAS
Após o termino da síntese do ácido acetilsalicílico (AAS), foi realizado o reconhecimento da amostra para ver se havia realmente o ácido salicílico. Para tanto utilizamos uma solução saturada da amostra e cloreto férrico SR (solução regente). Verificou-se que a solução se tornou roxa, sendo esse o resultado positivo, concluindo assim a aula pratica com êxito pois o objetivo de síntese do AAS foi alcançado, apesar do seu baixo rendimento e pureza.
CONCLUSÃO
Através dos resultados obtidos a partir da prática realizada e dos cálculos desenvolvidos, observamos que o fármaco sintetizado não está de acordo com as especificações oficiais, não tendo assim condições de ser utilizado como medicamento sem antes passar por um processo de purificação, inviável nas condições de laboratório.
Para o nosso grupo, o rendimento da síntese do AAS foi 33,95%, enquanto a pureza detectada na dosagem do ácido foi 67,4%. Este é um dos valores mais altos conseguidos pelo experimento em aulas práticas de laboratório, mas mesmo assim não é suficiente para que seja um procedimento considerado proveitoso e vantajoso, tanto nas aulas quanto nas farmácias de manipulação.
As grandes indústrias, cujo método de síntese difere daquele do laboratório, pode realizar a produção de forma vantajosa pois a quantidade produzida é grande e o produto final acaba tendo um custo acessível, que não seria possível na síntese em pequena escala devido ao processo de purificação.
BIBLIOGRAFIA
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