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ANATOMIA PATOLÓGICA GERAL II
Introdução à Inflamação
A inflamação é um processo de defesa do organismo vivo, que se inicia no local da lesão tecidual, caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. Ocorre uma reação complexa dos vasos sanguíneos, de determinados componentes do plasma, de células sanguíneas, além de componentes estruturais e celulares do tecido conectivo.
A eliminação do agente lesivo ocorre em cinco etapas:
1. Reconhecimento do agente lesivo 2. Recrutamento de leucócitos 3. Remoção do agente 4. Regulação da resposta (controle) 5. Resolução (reparo)
INFLAMAÇÃO AGUDA
É a principal resposta da imunidade inata, sendo geralmente rápida, atuando durante horas a dias, e envolvendo alterações vasculares com exsudação de fluídos e proteínas plasmáticas, além da migração de elementos celulares como células polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) principalmente neutrófilos.
Seu principal objetivo é eliminar o agente agressor, ocorrendo frequentemente destruição tecidual, com fenômenos transitórios, havendo posteriormente regeneração ou cicatrização da área envolvida, mas também pode haver cronicidade do processo se o agente agressor não for eliminado.
EVENTOS VASCULARES
A principal característica do processo inflamatório é a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares. A resposta inflamatória está intimamente ligada ao processo de reparo, pois ela destrói, dilui ou isola o agente nocivo e desencadeia uma série de eventos, no objetivo de curar e reconstruir o tecido danificado.
Então dizemos que a inflamação é um mecanismo de defesa, onde o principal objetivo é eliminar a causa inicial da lesão celular e suas consequências. Sem a inflamação, as infecções se desenvolveriam descontroladamente, as feridas nunca cicatrizariam e o processo destrutivo seria permanente.
Sinais Clínicos da Inflamação
A inflamação produz mudanças clínicas locais e morfológicas, também conhecidas como sinais cardeais de Celsius.
Aumento da permeabilidade vascular – o extravasamento de fluido ocorre pois a perda de proteínas aumenta a pressão osmótica no interstício e diminui a do capilar, mas também pode estar associado a pressão hidrostática capilar (devido ao maior fluxo pela vasodilatação), então ocorrendo então os seguintes mecanismos:
1. Formação de fendas no endotélio venular – contração do endotélio de vênulas , causada pelas citocinas histamina, bradicinina, leucotrienos e neuropeptídios. Nas vênulas também ocorre processos de adesão e migração, ambos responsáveis pela resposta imediata transitória. 2. Lesão endotelial direta – reorganização do citoesqueleto, resultando em necrose e separação das células endoteliais, a lesão é causada principalmente por neutrófilos que aderem ao endotélio. Este processo é responsável por uma resposta tardia, ela ocorre principalmente em vênulas e capilares, provocada por citocinas e também por hipóxia. 3. Extravasamento retardado prolongado – inicia-se de 2 a 12 horas após a lesão inicial, e dura por horas ou até dias, envolvendo vênulas e capilares. Extravasamento de novos vasos sanguíneos recém-criados pela angiogênese, são responsáveis pelo edema característico das fases iniciais da cicatrização que ocorre após a inflamação. 4. Lesão endotelial mediada por leucócitos – estas resultam da adesão, agregação e migração, pois os leucócitos podem ser ativados liberando espécies tóxicas de oxigênio e enzimas proteolíticas, que causam lesão ou deslocamento endotelial. Esta ocorre em vênulas, capilares glomerulares e pulmonares, é um mecanismo tardio, pois depende de quimiotaxia e atividade leucocitária.
EVENTOS CELULARES
Após as alterações no fluxo sanguíneo, os leucócitos migram para o local da inflamação, saindo da via sanguínea, atravessando a parede vascular, e temporariamente tornam-se um eficiente sistema de defesa. Este processo tem o objetivo de depurar o local dos agentes nocivos e promover liberação de fatores para que prolifere um novo tecido.
As sequência de eventos na jornada dos leucócitos do lúmen vascular para o tecido intersticial (extravasamento), pode ser dividida em cinco etapas:
1. Marginação – leucócitos se acumulam na periferia do fluxo; 2. Rolamento - ocorre devido a aderência transitória mediada principalmente por selectinas; 3. Adesão - aderência forte, mediada pelas integrinas, que irá parar o rolamento; 4. Transmigração – ocorre predominantemente nas vênulas (exceto nos pulmões), o leucócito passa através do endotélio (diapedese), processo mediado por moléculas de aderência plaquetária PeCAM. 5. Migração no interstício – ocorre na direção do estímulo quimiotático, mediado por várias substâncias, entre elas temos produtos bacterianos, C5a, leucotrienos e citocinas.
Estes processos ocorrem pelo encaixe de moléculas de adesão presentes no leucócito e no endotélio, estas moléculas são representadas por quatro famílias: selectinas E, P e L (principalmente no endotélio), imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas.
As selectinas unem-se a ligantes específicos, imunoglobilinas, e o aumento da aderência entre leucócito e endotélio gerado por elas é importante no fenômeno de rolamento. A PeCAM/iCAM promovem aderência do leucócito ao vaso e sua transmigração.
As P-selectinas (moléculas de adesão) são redistribuídas, produz então estímulo inflamatório, induzindo produção de citocinas, que por sua vez induzem a formação de mais moléculas de adesão, e o estímulo inflamatório gerado por elas induzem a alteração de sua forma, aumentando sua avidez pela célula endotelial.
Quimiotaxia
Trata-se de uma locomoção orientada ao longo do gradiente químico, por quimiotaxinas, que podem ser:
Endógenas - como componentes do sistema complemento (C3a, C5a), metabólitos do ácido araquidônico e citocinas produzidas por macrófagos e neutrófilos que agem na inflamação. Exógenas – as principais são produtos bacterianos.
Mecanismos da Fagocitose
Fagocitose é a liberação de enzimas por neutrófilos e macrófagos, que são os maiores benefícios derivada do acúmulo de leucócitos no foco inflamatório. Dividida em três fases:
Quando ao exsudato:
Inflamação serosa – extravasamento exagerado de fluido diluído, pobre em proteína, derivado do plasma ou da secreção de células mesoteliais (revestem cavidade peritopneal, pleural e pericárdica). Um exemplo é a bolha cutânea após queimadura.
Inflamação fibrinosa – ocorre em lesões mais graves e com maior permeabilidade vascular, extravasando moléculas maiores como o fribrinogênio, formando fibrina que se deposita no espaço extracelular. Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando o extravasamento vascular é grande o suficiente ou quando existe um estímulo no interstício que inicie a coagulação.
Inflamação supurativa ou purulenta – caracterizada pela presença de grande quantidade de exsudato purulento, constituído de neutrófilos, células necróticas e líquido de edema (microrganismos piogênicos como estafilococos induzem essa supuração). É dividida em: Abscesso – coleção focal ou multifocal de pus, encapsulada por tecido epitelial; Flegmão – coleção de pus não encapsulada e sem limites precisos; Empiema – acúmulo de pus numa cavidade natural do organismo.
Inflamação ulcerativa ou necrotizante – corresponde escavação da superfície do órgão ou tecido, produzido pela esfoliação (descamação) do tecido inflamatório necrótico.
Inflamação hemorrágica – assim classificada quando observa-se predomínio de componente hemorrágico no tecido inflamado, o que ocorre na glomerulonefrite aguda hemorrágica.
Quanto à duração (curso clínico):
Superaguda - minutos a horas Aguda – horas a dias Subaguda – semanas Crônica – meses a anos Crônica ativa – Meses a anos Quanto mais demorada, menor é a agressão inicial
Quanto à localização:
Focal – quando atinge um único ponto de 1mm a poucos centímetros de diâmetro. Multifocal – quando atinge vários pequenos pontos, onde a base de distribuição é a rede vascular a partir da embolia séptica leve ou moderada. Localmente extensiva – quando uma considerável área do órgão é atingida por agravamento das lesões focais e multifocais. Difusa – quando a totalidade do órgão é atingido
3 - Sistema Complemento
É um complexo multiproteico com mais de 30 componentes, na sua maioria proteínas plasmáticas, cujas funções principais são defesa frente a infecções por microrganismos. É um dos mecanismos efetores mais importantes da resposta imune inata. A penetração do patógeno no organismo provoca sua ativação, e como resultado de sua ativação e amplificação, componentes do complemento se depositam sobre a superfície do patógeno, determinando sua destruição ou eliminação por células do sistema fagocítico.
Para que o sistema expresse a sua atividade, é necessária ativação prévia. As atividades mais importantes de defesa são efetuadas pelo C3 e C5, estruturalmente semelhantes, a clivagem delas e feita por proteases altamente específicas (convertases). Existem três C3-convertases e duas C5-convertases, organizadas durante a ativação de três vias do complemento denominadas:
Via clássica Via da lectina Via alternativa
Todos os produtos derivados tem funções biológicas, que atuam na otimização do processo inflamatório. Entre estas ações estão: Aumento da permeabilidade, vasodilatação, estimulo à produção de metabólitos do ácido araquidônico, adesão leucocitária, quimiotaxia e opsonização.
4 - Sistema das Cininas
Gera peptídeos vasoativos a partir dos cininogênios, por proteases específicas chamadas calicreínas. Este sistema é composto, basicamente, pela bradicinina , que causa aumento da permeabilidade, vasodilatação e dor.
5 - Sistema de Coagulação
Sua ativação resulta na ativação da trombina a partir da protrombina feita pelo fator XII (fator de Haegeman), que, por sua vez, cliva o fibrinogênio solúvel circulante, gerando um coágulo de fibrina insolúvel. Como alguns participantes desse sistema temos:
Trombina – leva à formação de fibrinopeptídeos, cujas funções são aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão leucocitária e proliferação fibroblástica. Fator X(ativado) – promove além aumento da permeabilidade, exsudação leucocitária.
Enquanto o fator XII ativado está induzindo a coagulação ao mesmo tempo ativa o sistema fibrinolítico – onde seu principal componente é a plasmina, que lisa coágulos de fibrina e cliva os C3, e os produtos da degradação da fibrina aumentam a permeabilidade vascular.
Fator de ativação de plaquetas – fosfolipídio derivado da membrana de plaquetas, basófilos, mastócitos, macrófagos, células endoteliais e reações mediadas por imunoglobulinas. Seus principais efeitos são: Ativação e agregação plaquetária Vasoconstrição e broncoconstrição (quando em altas concentrações) Vasodilatação e aumento da permeabilidade (quando em baixas concentrações) Adesão leucocitária Quimiotaxia Degranulação Explosão oxidativa Assim os produtos finais da ativação, podem provocar a maioria dos principais acontecimentos da inflamação.
6 - Quimiocinas e Citocinas
As citocinas são proteínas produzidas por diferentes tipos celulares do sistema imune, e atuam na comunicação entre as células, induzindo ou regulando a resposta imune. Existem diferentes tipos de citocinas dependendo das células que as produziram:
Monocinas – produzidas por células mononucleares Linfocinas – produzidas por linfócitos ativados
Os macrófagos produzem citocinas como os fatores estimuladores de colônias, e as células hematopoiéticas produzem interleucinas que atuam primariamente sobre os leucócitos. São divididas basicamente em cinco classes funcionais:
1. Citocinas que regulam função leucocitária 2. Citocinas envolvidas na imunidade natural 3. Citocinas que ativam células inflamatórias 4. Citocinas que estimulam hematopoiese
8 - Constituintes Lisossômicos dos Leucócitos
Neutrófilos e monócitos contêm grânulos lisossômicos que, quando liberados, podem contribuir para a resposta inflamatória. Os neutrófilos apresentam grânulos específicos, que podem ser esvaziados em vacúolos fagocíticos, potencializando a quimiotaxia e lesão tecidual.
Os grânulos específicos contêm lisozima, colagenase, histaminase, gelatinase, ativador de plasminogênio, lactoferrina, fosfatase alcalina, mieloperoxidase, fatores bactericidas, hidrolases ácidas e proteases neutras.
9 - Radicais Livres de Oxigênio
Produzidos por neutrófilos diante da exposição à agentes quimiotáticos, imunocomplexos e ação de macrófagos. Possui como principais representantes superóxido, peróxido de hidrogênio e ânio hidroxila, que podem desencadear inúmeras reações dependendo de sua concentração no local:
Baixas concentrações – aumenta expressão da quimiocina, citocina e das moléculas de adesão. Altas concentrações – causam dano epitelial, ativam proteases, além de lesão de outros tipos de células causando lesão tissular.
10 - Neuropeptídeos
São substâncias semelhantes às aminas vasoativas e aos eicosanoides, seu principal representante é a substância P. Entre as suas diversas funções se destacam o aumento da permeabilidade vascular, transmissão de sinais de dor, regulação da pressão sanguínea, estimulo a atividade secretória de células endoteliais e imunológicas.
Principais Mediadores
Vasodilatação – prostaglandina e óxido nítrico Febre – IL-1, TNF e prostaglandina Dor – Prostaglandina e bradicinina Lesão tecidual – conteúdos lisossomais, metabólitos do oxigênio e óxido nítrico Quimiotaxia e ativação leucocitária – complemento, quimiocinas e LPS Permeabilidade vascular – histamina, serotonina, complemento, bradicinina, leucotrienos e fator de agregação plaquetária.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA E GRANULOMATOSA
Resolução da Inflamação Aguda
A inflamação diminui simplesmente porque os mediadores têm uma meia vida curta, ou seja, são degradados após serem liberados e são produzidos apenas em surtos rápidos, somente enquanto o estímulo persistir. Além disso, conforme a inflamação se desenvolve, o processo desencadeia vários sinais que atuam ativamente para terminar a reação.
Os neutrófilos também possuem meia vida curta e morrem por apoptose, poucas horas após deixar os vasos. Embora muitas variáveis possam modificar o processo básico da inflamação, incluindo a natureza, a intensidade da injúria, o tecido afetado e a responsividade do hospedeiro, todas as reações inflamatórias agudas podem ter três resultados:
Resolução completa – é o resultado do sucesso inflamatório na neutralização e eliminação do estímulo injuriante, com a devida restauração do local da inflamação ao seu estado original. Ocorre normalmente quando a lesão é limitada, de curta duração ou quando houve pouca destruição tecidual, envolvendo a neutralização ou degradação espontânea de mediadores químicos, retorno da permeabilidade vascular ao normal, termino da infiltração leucocitária, morte de neutrófilos, remoção de líquido e proteína do edema, além da remoção de leucócitos, agentes estranhos e fragmentos necróticos. Cicatrização (fibrose) – ocorre após uma lesão tecidual considerável, quando envolve tecidos incapazes de se regenerar ou quando existe um abundante exsudato de fibrina. O tecido conjuntivo cresce para dentro das áreas do dano ou exsudato, convertendo-se em uma massa de tecido fibroso, processo chamado de organização. Cronificação – pode se seguir da inflamação aguda ou a resposta pode ser crônica praticamente desde o início. A transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória, devido a persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com o processo normal de cicatrização.
Clássica – induzidos por produtos microbianos e citocinas como interferon – γ, formando o macrófago classicamente ativado (M1). Alternativa – induzidos por outras citocinas como IL-13 e IL-4, formando o macrófago ativados alternativamente (M2), que são importantes no reparo tecidual e na resolução da inflamação.
Há também outras células importantes como:
Linfócitos – mobilizados em reações imunes (T e B) e não imunes, interagindo com macrófagos; Eosinófilo – são particularmente abundantes em reações imunes mediadas por IgE e nas parasitoses; Mastócitos – são células abundantes no tecido conjuntivo e que podem liberar histamina, particularmente em reações anafiláticas a drogas, venenos de insetos e reações à alimentos.
Inflamação Crônica Inespecífica
Corresponde a um infiltrado infamatório distribuído ao acaso, onde não se identifica o agente lesivo.
Inflamação Crônica Específica (Granulomatosa)
São caracterizadas pelos granulomas, que são acúmulos de macrófagos e macrófagos modificados (células epitelióides e células gigantes). Os granulomas podem ainda apresentar outras células tais como linfócitos, eosinófilos e fibroblastos, além de necrose e a presença do próprio agente agressor.
Há dois tipos de granulomas:
Granulomas imunes – causados por agentes insolúveis ou de digestão difícil, capazes de provocar uma resposta imune celular. Neste tipo de resposta, os macrófagos ingerem o material estranho e apresentam-no aos linfócitos T, que são então ativados, produzindo citocinas, ativando outras células T e outros macrófagos.
Granulomas tipo corpo estranho – é uma reação a um material imunologicamente inerte, que pode ser exógeno (fios de sutura, talco, fibras de algodão, metais, sílica, silicone, gotículas de óleo, etc.) ou endógeno (queratina, colesterol, fragmentos de pelo, microcristais de urato). São menores, frouxos, com menor número de linfócitos e outros leucócitos, além de possuir macrófagos com pouca transformação epitelióide.
Resolução de Granulomas
Os granulomas imunes (epitelioides) evoluem para cura por fibrose, ocorrendo apoptose de células epitelióides, deposição de colágeno, algumas fibras elásticas e componentes amorfos da matriz extracelular de forma centrípeta. Se ocorrer a reabsorção completa do agente indutor a fibrose é removida por ação das colagenases e a cicatriz desaparece.
REPARO TECIDUAL
Também chamado de cura de lesões teciduais, refere-se à restauração da arquitetura e da função dos tecidos após a lesão. A forma de reparo é determinada, em parte, pela forma de proliferação.
Tipos de Tecidos
Os tecidos são divididos em três tipos:
Tecidos lábeis – aqueles que dividem-se continuamente, onde células são perdidas e substituídas por maturação de células tronco e por proliferação de células maduras. Como exemplos destes tecidos, temos as células hematopoiéticas na medula óssea, os epitélios de superfície (pele, cavidade oral, vagina, cérvice), os epitélios glandulares (salivar, pâncreas e ducto biliar), o epitélio colunar do trato gastrintestinal, útero, trompas e epitélio transicional urinário. Tecidos estáveis – as células desses tecidos sãos quiescentes (G0) e tem apenas atividade proliferativa mínima em seu estado normal. São capazes de se dividir em resposta à lesão ou perda de massa tecidual. Constituem o parênquima da maior parte dos órgãos sólidos (fígado, rim e pâncreas), também incluem células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas. Com exceção do fígado, este tipo de tecido tem capacidade limitada de regeneração. Tecidos permanentes – possuem células diferenciadas e não proliferativas, que estão permanentemente removidas do ciclo celular. A lesão irreversível induz cicatriz, e corresponde as células nervosas, miocárdio e células musculares estriadas Células satélites atraídas pela bainha endomisial, podem dar certa capacidade regenerativa ao músculo estriado.
REGENERAÇÃO
Ocorre substituição de células perdidas por células semelhantes, estrutural e funcionalmente completa. Envolve a proliferação celular controlada por fatores de crescimento e pelo desenvolvimento de células maduras a partir de células tronco. O epitélio tem rápida divisão, que corresponde à pele, intestino e órgãos parenquimatosos, principalmente o fígado.
Controle da Proliferação Celular
Sinais promovidos pelos fatores de crescimento e pela matriz extracelular, geralmente produzidos por células próximas ao local do dano, alguns macrófagos ativados na lesão tecidual, se ligam as proteínas da matriz extracelular e ativam suas vias de sinalização, induzindo a produção de proteínas condutoras do ciclo celular (utilizam integrinas para se ligar à MEC e estimulam a proliferação celular). Os sinais desencadeados pela lesão ativam a proliferação e diferenciação de células tronco quiescentes em células maduras para repovoar o tecido lesado.
Mecanismos de Regeneração Tecidual
Variam com o tipo de tecido e a gravidade da lesão. Nos tecidos lábeis (TGI e pele) as células lesadas são rapidamente substituídas por proliferação de células residuais e por diferenciação de células tronco desde que a membrana esteja intacta. A perda de hemácias é corrigida pela proliferação de células tronco hematopoiéticas na medula óssea e em outros tecidos (acionada por fatores de crescimento CSF).
A regeneração pode ocorrer em tecidos estáveis, mas, com exceção do fígado, é um processo limitado. Porém o pâncreas, a suprarrenal, a tireoide e o pulmão apresentam certa capacidade regenerativa. A restauração da arquitetura normal de um tecido pode ocorrer apenas se o tecido residual estiver estruturalmente intacto ou após ressecção cirúrgica.
Se o tecido estiver inteiro lesado, a regeneração é incompleta e acompanha a formação de cicatriz.
Regeneração Hepática
O fígado tem uma grande capacidade de regeneração, onde uma ressecção de até 90% pode ser corrigida por proliferação de hepatócitos, que ocorre pelos seguintes mecanismos:
Proliferação de hepatócitos remanescentes e repovoamento por células progenitoras; Proliferação desencadeada por citocinas e fatores de crescimento polipeptídicos.
A regeneração do fígado é dividida em três fases:
1. Priming – após a lesão o fator de necrose tumoral (TNF) estimulam as células de Kuppfer a produzir Interleucina-6 (IL-6), que tira os hepatócitos da fase G0 para G1. 2. Crescimento – Fator de crescimento (TGF-α) estimulam a proliferação dos hepatócitos 3. Terminal – inibição da mitose pelo TGF-β Em casos de lesão ou inflamação crônica, a capacidade proliferativa fica prejudicada, entra em ação a diferenciação de células progenitoras residentes (células ovais) e de células tronco.
