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ANTAGONISTAS AGONISTAS GNRH FARMACOLOGIA E FISIOLOGIA HORMONAL
Tipologia: Trabalhos
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Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, para obtenção do título de Mestre no Programa de Pós-Graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia, Área de concentração Tocoginecologia.
BOTUCATU 2012 – SP
HELOISA LOPES LAVORATO Orientador: Prof. Dr. José Gonçalves Franco Jr Co-Orientador: Prof. Dr. Mario Cavagna
Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, para obtenção do título de Mestre no Programa de Pós-Graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia, Área de concentração Tocoginecologia.
BOTUCATU 2012 – SP
Agradecer a todos que ajudaram a construir esta dissertação não é tarefa fácil, pois a elaboração deste trabalho não teria sido possível sem a colaboração, estímulo e empenho de diversas pessoas. Meu maior agradecimento é dirigido aos meus pais, que sempre confiaram e acreditaram em mim e me ensinaram que para obtermos o melhor que esta vida pode nos prover temos que trabalhar para tal e por terem sido o contínuo apoio em todos estes anos, ensinando-me, principalmente, a importância da construção e coerência de meus próprios valores. Agradeço em especial a meu pai, por ter me ensinado a arte de pensar o trabalho acadêmico com rigor e disciplina. Agradeço, de forma muito carinhosa, a atuação de minha mãe no período de construção deste trabalho. Sua paciência infinita e sua crença absoluta na capacidade de realização a mim atribuída foram, indubitavelmente, os elementos propulsores desta dissertação. Um agradecimento especial para minha irmã que sempre foi um exemplo tanto na área pessoal quanto na área profissional. À minha madrinha que sempre esteve presente para me fornecer apoio e sábios conselhos. Aos meus primos e tios que sempre estiveram presentes nos grandes momentos da minha vida e em particular à Tamiris que me ajudou mais do que precisava. Meu imenso agradecimento a toda equipe do CRH pelo auxílio na realização de todo o projeto. À Elisângela por ser sempre prestativa e paciente. Ao Dr. João pelo auxílio intelectual necessário para a confecção desta dissertação. À Claudia por ser minha madrinha profissional e um exemplo à ser seguido e à Laura Vagnini por me ensinar todas as técnicas presentes no trabalho e pelo auxílio constante tanto no âmbito pessoal quanto no profissional. Dedico o meu infinito agradecimento ao meu orientador Dr. Franco Jr e ao meu co-orientador Dr. Mário Cavagna pela oportunidade de trabalharmos juntos para a realização deste projeto e pela confiança em mim depositada.
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Heloisa Lopes Lavorato 1
(^1) Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP -
Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, Botucatu, Brasil
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Resumo Os agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (Gonadotropin-releasing hormone / GnRH) foram introduzidos na estimulação ovariana para fertilização in-vitro (FIV) com o objetivo de evitar o pico prematuro do hormônio luteinizante (LH). Embora sejam acompanhados de algumas desvantagens, os agonistas do GnRH tornaram-se bem aceitos na prática clínica com sua utilização sendo associada a aumento das taxas de gravidez. O desenvolvimento dos antagonistas do GnRH, capazes de bloqueio imediato da hipófise ofereceu uma nova opção terapêutica. Estudos comparativos entre os dois análogos têm sugerido que o uso de antagonistas está associado a uma menor duração do estímulo ovulatório e uma diminuição da incidência de síndrome de hiperestimulação ovariana, enquanto as taxas de gravidez e de nascidos vivos não parecem sofrer influências significativas do tipo de análogo do GnRH utilizado. Por outro lado, os agonistas do GnRH apresentam outras aplicações em ciclos de reprodução assistida além do bloqueio hipofisário.
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(FSH e LH) [7]. FSH e LH induzem por sua vez a maturação folicular e controle da esteroidogênese ovariana. Nas mulheres, a secreção de gonadotrofina é modulada - entre outros fatores - pelo estrogênio e progesterona. Altos níveis de estrógeno por meio do ciclo de feedback positivo com a glândula pituitária levam liberação de níveis elevados de LH (pico de LH). Este pico de LH induz a ovulação no folículo dominante, a retomada da meiose e, posteriormente, luteinização como indicado pelo aumento dos níveis de progesterona. As primeiras terapias com fertilização in vitr o (FIV) foram realizadas em ciclos naturais, porém a taxa de sucesso destes ciclos é pequena e, entre os motivos, está a baixa taxa de sucesso na coleta de oócitos para os procedimentos laboratoriais [8]. Para melhorar os resultados dos ciclos de FIV, são utilizados atualmente vários esquemas de estimulação da ovulação, baseados principalmente no uso de gonadotrofinas para induzir o crescimento coordenado de múltiplos folículos e com isso fornecendo maior números de oócitos para os procedimentos [9]. Contudo, a estimulação pode desencadear um pico prematuro espontâneo de LH que perturba a maturação do oócito e têm um efeito negativo sobre a qualidade do gameta, fertilização, receptividade endometrial, e em última análise, as taxas de gravidez [10]. Estima-se que o pico prematuro de LH ocorre em aproximadamente 20% de todos os ciclos de FIV / intracytoplasmic sperm injections (ICSI). Para prevenir esta resposta desencadeada pela hipófise, análogos do GnRH tanto agonistas quanto antagonistas, vem sendo empregados para causar dessensibilização (bloqueio) dos gonadotrófos (células produtoras de gonadotrofinas) hipofisários ao GnRH, aumentando o aproveitamento de cada ciclo de FIV [11]. De fato, hoje os análogos do GnRH têm grande e intensa aplicação em reprodução assistida. Considerando o extenso das medicações, o objetivo dessa revisão é avaliar os dados disponíveis na literatura a respeito das aplicações dos análogos de GnRH, tanto agonista quanto antagonista, nos ciclos de FIV.
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Análogos agonistas do GnRH A meia-vida plasmática do GnRH circulante é extremamente curta, 2-5 minutos após sua liberação, sendo a molécula rapidamente degradada por endopeptidases da glândula pituitária, que preferencialmente interagem com as ligações peptídicas na posição 6 da molécula [5]. Esta deterioração rápida de GnRH garante que os pulsos hipotalâmicos de GnRH sejam reconhecidos como eventos únicos pelo receptor hipofisário. É a administração contínua de GnRH leva à supressão da liberação de gonadotrofinas hipofisárias pela inibição (downregulation) dos GnRHR das células gonadotróficas. A elucidação da seqüência de aminoácidos de GnRH [2, 3, 12] foi rapidamente seguida por tentativas de sintetizar análogos de GnRH, seja com ação agonística ou antagônica. Substituições de aminoácidos na cadeia protéica do GnRH revelaram a especificidade das regiões para estabilidade, ligação aos receptores e ativação do gonadotrófos pituitários [13]. Modificações, principalmente nas posições 6 e 10 deram origem a análogos do GnRH (GnRH-a) com potência maior do que o hormônio original, elevando a capacidade de ligação com os receptores específicos em mais de 100 vezes e estendendo a meia-vida de minutos para horas [1]. A potência foi aumentada basicamente pela substituição de Glicina na posição 6 por D-aminoácidos [14, 15]. O fenômeno de uma liberação inicial das gonadotrofinas (denominado efeito “flare”) em resposta ao agonista de GnRH, seguido de supressão dos GnRHR hipofisários por mecanismos de clustering (agrupamento) e internalização foi esclarecido em 1978 [16]. Até o final da década 80, o chamado protocolo longo com GnRH-a, baseado no fenômeno da downregulation hipofisária, foi estabelecido na FIV, reduzindo significativamente a taxa de cancelamento de ciclo, melhorando os resultados e permitindo alguma flexibilidade na programação da coleta dos oócitos [17]. Seguiu-se uma vasta expansão FIV prática clínica. De fato, o advento dos agonistas GnRH marcou o início da gestão moderna na estimulação ovariana para reprodução assistida [5].
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aplicado. A modificação da dose do GnRH-ant administrada ao paciente altera esse equilíbrio mostrando que o efeito antagônico destes compostos é dose-dependente [27-29]. Levou um considerável período de tempo após a elucidação da estrutura e da função do GnRH para que fossem obtidos antagonistas clinicamente úteis com efeitos coleterais reduzidos. Os antagonistas de primeira geração, contendo substituições dos aminoácidos Histidina e Triptorelina nas posições 2 e 3, respectivamente, tiveram baixas atividades supressiva. A potência na segunda geração foi incrementada após a incorporação de um ácido D-amino na posição 6, mas resultou em aumentou nas reações anafiláticas por indução da liberação de histamina em grandes quantidades. Estes problemas foram resolvidos na terceira geração através da substituição de D-Arginina na posição 6 por aminoácidos D-ureidoalkil [13, 18]. Exemplos de GnRH-ant de terceira geração são cetrorelix, iturelix, azaline B, ganirelix, abarelix e antarelix. A administração resulta na redução dos níveis séricos de do LH (cerca de 70%) e FSH (cerca de 30%) após cerca de seis horas [18, 30-32]. Dois antagonistas do GnRH, cetrorelix e ganirelix, estão licenciados e disponíveis comercialmente, ambos para uso injetável. Os GnRH-ant vêm sendo utilizados no arsenal terapêutico na área da reprodução desde o final da década de 90 [11, 23-26, 33] e possuem a vantagem da flexibilidade na medida em que pode ser administrado em qualquer momento durante a fase folicular do ciclo de tratamento. A supressão mais rápida da liberação de gonadotrofina permite regimes de tratamento mais curtos para a estimulação ovariana. Assim, as desvantagens associadas à administração de GnRH-a podem ser evitadas, incluindo a formação de cisto ovariano e sintomas de privação estrogênica [5, 18].
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Protocolos de estimulação ovariana Poucos ensaios clínicos randomizados comparando as diferentes apresentações dos GnRH-a disponíveis (mensal de depósito, dose diárias injetáveis, administração nasal diárias) foram publicados. Em 2005, metaanálise da Cochrane Collaboration não relatou diferenças significativas nos resultados na comparação entre as formas de depósito e de administração diária dos GnRH-a [34]. Por outro lado, os protocolos de administração têm recebido mais atenção. No denominado protocolo longo, GnRH-a é iniciado na fase média lútea do ciclo anterior e mantido até a administração da gonadotrofina coriônica humana (hCG) para indução da maturidade dos oócitos. A variação deste protocolo consiste na alteração do inicio do GnRH-a para o primeiro dia do ciclo menstrual. O mecanismo agonista implica na liberação inicial de gonadotrofina antes que os receptores sejam efetivamente bloqueados. Dessa forma, a estimulação ovariana normalmente começa cerca de 2 semanas depois do início das aplicações do GnRH-a, após a instalação do bloqueio pituitário e a ocorrência da menstruação. Há flexibilidade na programação nesta fase, já que alguns dias a mais de bloqueio hipofisário não afetam de forma significativa a estimulação subsequente ou os resultado do ciclo [35]. Algumas mulheres experimentam efeitos colaterais hipoestrogênicos de gravidade variável durante este tempo. Não é evidente se a resposta do ovário às gonadotrofinas exógenas é afetada pelo GnRH-a, embora em casos de pacientes com reserva ovariana baixa esse efeito hipoestrogênico seja mais considerado. O início do GnRH-a na fase lútea média (±21 o^ dia) do ciclo anterior é mais bem sucedida do que o inicio na fase folicular (quando cistos foliculares persistentes tendem a se formar) ou do que qualquer outro momento do ciclo [36, 37]. Uma questão é a possibilidade de ocorrência gravidez prévia ao bloqueio, mas aparentemente este não leva a efeitos prejudiciais para os conceptos [38].
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mantidas até a administração do hCG [43, 44]. Esse protocolo com múltiplas doses é atualmente o mais utilizado. Inicialmente grandes estudos prospectivos comparando o protocolo padrão longo do GnRH-a e protocolo multidoses do GnRH-ant revelou que com o último se obtinha um número ligeiramente menor de folículos e oócitos e também havia uma redução na taxa de gravidez de 5% (odds ratio (OR): 0,75, 95% intervalo de confiança (IC): 0,62-0,97) [45]. A melhor taxa de gravidez em ciclos com GnRH-a foi atribuída ao maior número de oócitos e embriões, o que possibilitaria maior oportunidade de seleção para transferência. Foi ponderado que para algumas pacientes o inicio do GnRH-ant, principalmente nos esquemas fixos ao 6 dia do ciclo, estaria sendo muito precoce, levando a alterações na resposta ovulatória e consequentemente nos resultados do tratamento. Se o início do antagonista é atrasado, a teoria é que a janela de resposta ao FSH endógeno é estendida, maximizando o potencial de recrutamento de oócitos [1]. Alguns pontos a favor do uso dos GnRH-ant tem sido postulados: duração do ciclo de tratamento é mais compacta e fisiológica (essencialmente limitada a um único mês), redução na dose total de gonadotrofinas, livres dos efeitos hipoestrogênicos e redução na ocorrência de síndrome de hiperestimulação ovariano [1, 5, 46]. Nos estudos iniciais sobre a dose foi observada uma relação inversa entre a dose antagonista e taxas de implantação, sugerindo um potencial efeito embriotóxico [47]. Estas preocupações não foram confirmadas em ciclos de descongelamento com embriões resultantes dos ciclos com GnRH-ant [48], e não foram constatadas também diferenças nas taxas de gravidez em comparação com transferência de embriões descongelados provenientes de ciclos em que GnRH-a foi utilizado [49]. Estudos asseguram que a utilização dos GnRH-ant nos ciclos de FIV não é prejudicial para os conceptos [50] e a ocorrência de má formações é equiparada com a ocorrência observada nos resultados dos ciclos utilizando agonistas do GnRH [51].
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No estudo de Murber et al. [52], os agonistas do GnRH apresentaram um número maior de oócitos coletados, menor taxa de anormalidades citoplasmáticas nos oócitos maduros, maior taxa de fertilização normal e maior número de zigotos com morfologia pronuclear normal, já os antagonistas apresentaram maior número de blastômero nos embriões no segundo dia. Como neste estudo também não houve diferença nas taxas de gestação, os autores concluem que as vantagens e desvantagens dos efeitos dos análogos do GnRH nos oócitos e embriões se compensam [52]. Em uma metaanálise um total de 22 ensaios clínicos randomizados envolvendo 3176 indivíduos, utilizando ambos GnRH-a e GnRH-ant em vários protocolos foram examinados para determinar se a taxa de nascido vivo é dependente do tipo de análogo utilizado e / ou o tipo de protocolo [53]. Nenhuma diferença significativa foi observada na probabilidade de nascido vivo entre os dois análogos do GnRH (OR: 0,86, 95% IC: 0,72- 1,02). Este resultado se manteve estável em análise de subgrupo que estratificou os estudos por tipo de população estudada, tipo gonadotrofina usada na estimulação da ovulação, protocolo com agonista utilizado, tipo de agonista utilizado, protocolo com antagonista utilizado e tipo de antagonista utilizado. Para averiguar a eficácia e a segurança dos protocolos de bloqueio hipofisário, metaanálise [26, 54] foi realizada reunindo 45 estudos randomizados e somando 7511 mulheres. Nesta metaanálise, os índices de gravidez (OR = 0.88, IC 95% = 0.77-1.00) e nascidos vivos (OR: 0,86, 95% IC: 0,69-1,08) não apresentaram diferenças significativas, comprovando que a eficácia de ambos os protocolos são semelhantes. No entanto, as incidências de síndrome de hipererstimulação ovariana diferiram entre os tratamentos, sendo que os antagonistas apresentaram uma redução significativa desta intercorrência [26, 54] ( OR: 0,43, 95% IC: 0,33-0,57).
