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Interações realizadas por genes líderes do câncer de mama: uma abordagem
computacional
Interactions performed by leading genes in breast cancer: a computational approach
Interacciones realizadas por genes líderes del cáncer de mama: un abordaje computacional
Daniela Oliveira Lima Magalhães^1 , Italo Rodrigues Magalhães^2 , Frederico Marques Andrade^2 ,
Lorena Roseli Rios Durães^1 , João Vitor da Silva Rodrigues^2 , Emerson Willian Santos de
Almeida^2 *, Orlene Veloso Dias^2 , Celio Pereira David^1 , Otávio Cardoso Filho^3 , Ludmilla Regina de
Souza David^1.
RESUMO
Objetivo: Identificar os genes líderes e as interações realizadas por eles na rede do câncer de mama. Métodos: Trata-se de uma pesquisa exploratória de natureza computacional. A identificação dos genes envolvidos com o câncer de mama foi realizada na base de dados de genética humana GeneCards. Para isso, adotou-se o descritor breast cancer, selecionado na biblioteca de descritores de assuntos médicos Medical Subject Headings. Após a identificação dos genes, foi construído um mapa genômico com o auxílio do software Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins versão 10.0. Resultados: Foram identificados 8.610 genes, sendo selecionados 400 genes com as pontuações mais elevadas para a realização do mapa de interação genômico. Os genes TP53, PIK3CA, AKT1, EGFR, MAPK1, EP300, SRC e CDK2 foram considerados os genes líderes da rede câncer de mama, os quais interagiram com 90 , 88 , 64 , 62 , 60 , 66 , 58 e 52 genes, respectivamente. Interações entre os genes líderes e genes pertencentes a vias moleculares distintas foram realizadas. Conclusão: O mapeamento computacional dos genes mais relevantes para a condição câncer de mama revelou TP53, PIK3CA, AKT1, EGFR, MAPK1, EP300, SRC e CDK2 como genes líderes e as interações realizadas por eles dentro da rede em estudo. Palavras-chave: Mapa genômico, Carcinoma de mama, Rede de interação gênica. ABSTRACT Objective: To identify the leading genes and their interactions in the breast cancer network. Methods: This is an exploratory research of a computational nature. Identification of genes involved with breast cancer was performed in the GeneCards human genetics database. For this, the descriptor breast cancer, selected in the medical subject headings library, was used. After identifying the genes, a genomic map was constructed with the help of the Software Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes / Proteins version 10.0. Results: 8,610 genes were identified and 400 genes with the highest scores were selected for genomic interaction mapping. The genes TP53, PIK3CA, AKT1, EGFR, MAPK1, EP300, SRC and CDK2 were considered the leading genes of the breast cancer network, which interacted with 90, 88, 64, 62, 60, 66, 58 and 52 genes respectively. Interactions between the leading genes and genes belonging to distinct molecular pathways were performed. Conclusion: Computational mapping of the genes most relevant to the breast cancer condition revealed TP53, PIK3CA, AKT1, EGFR, MAPK1, EP300, SRC and CDK2 as the leading genes and the interactions carried out by them within the study network. Key words: Genomic map, Breast carcinoma, Gene interaction network. (^1) Faculdades Promove, Belo Horizonte – MG. * E-mail: emersonwillian@usp.br (^2) Universidade Estadual de Montes Claros (UNIMONTES), Montes Claros - MG. (^3) Faculdade FACIONORTE especializada em odontologia, Montes Claros – MG. SUBMETIDO EM: 2 /201 9 | ACEITO EM: 3 /201 9 | PUBLICADO EM: 5 /
RESUMEN
Objetivo: Identificar los genes líderes y las interacciones realizadas por ellos en la red del cáncer de mama. Métodos: Se trata de una investigación exploratoria de naturaleza computacional. La identificación de los genes involucrados con el cáncer de mama fue realizada en la base de datos de genética humana GeneCards. Para ello, se adoptó el descriptor de cáncer de mama, seleccionado en la biblioteca de descriptores de asuntos médicos Medical Subject Headings. Después de la identificación de los genes, se construyó un mapa genómico con la ayuda del software Search Tool para el Retrieval de Interacting Genes / Proteins versión 10.0. Resultados: Se identificaron 8.610 genes, siendo seleccionados 400 genes con las puntuaciones más elevadas para la realización del mapa de interacción genómica. Los genes TP53, PIK3CA, AKT1, EGFR, MAPK1, EP300, SRC y CDK2 se consideraron los genes líderes de la red de cáncer de mama, que interactuaron con 90, 88, 64, 62, 60, 66, 58 y 52 genes, respectivamente. Se realizaron interacciones entre los genes líderes y los genes pertenecientes a diferentes vías moleculares. Conclusión: El mapeo computacional de los genes más relevantes para la condición de cáncer de mama reveló TP53, PIK3CA, AKT1, EGFR, MAPK1, EP300, SRC y CDK2 como genes líderes y las interacciones realizadas por ellos dentro de la red en estudio. Palabras clave : Mapa genómico, Carcinoma de mama, Red de interacción génica. INTRODUÇÃO O câncer de mama é considerado o segundo tipo de câncer mais comum entre as mulheres, responsável por 25% de casos novos a cada ano (INCA, 2016). Compreende um grupo heterogêneo de doenças, com morfologia, biologia e prognóstico variáveis. Tem como agravante a disseminação precoce das células tumorais, que normalmente se disseminam através das vias linfáticas e se implantam em vértebras e arcos costais, podendo acometer também pulmão, fígado e cérebro (ORDING AG, 2016). Nesse tipo de tumor, a disseminação metastática é a principal causa da baixa sobrevida dos pacientes (RUITERKAMP R, et al., 2011 ). A avaliação de biomarcadores moleculares tem contribuído para o diagnóstico e a seleção da modalidade terapêutica empregada de acordo com características peculiares dos pacientes, que podem ser submetidos à cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou terapia hormonal (AMOROSO V, et al., 2015). Os receptores hormonais de estrógeno e progesterona e o receptor de crescimento epidérmico humano- 2 (PIZON M, et al., 2018; ILIE SM et al., 2018) são os fatores preditivos mais utilizados para a escolha do tratamento hormonal (WEIGEL e DOWSETT, 2010). A avaliação de mutações e polimorfismos na proteína supressora de tumor BRCA 1 tem sido também bastante utilizada como ferramenta de prevenção da doença (SOUDEH GF, et al., 2018). O biomarcador CA 15-3, o qual detecta a forma solúvel da proteína MUC-1, é o marcador sérico mais amplamente usado em pacientes com câncer de mama, especialmente útil no monitoramento de pacientes com doença metastática (DUFFY MJ, et al., 2010). Apesar dos avanços das pesquisas e do reflexo delas no diagnóstico, prognóstico e conduta terapêutica, o câncer de mama ainda é a maior causa de morte por câncer no mundo entre o gênero feminino (INCA, 2016). A partir dessas evidências, metodologias de investigação que contribuam para uma maior compreensão da biologia do câncer de mama se fazem necessárias. Estudos de bioinformática têm recebido bastante atenção no cenário mundial das ciências da saúde na interpretação e na compreensão de grandes volumes de dados (VERLI H, 2014; JAERGER S, et al., 2017). Em câncer de mama, estudos in silico identificaram 390 novos pares de fármacos anticâncer capazes de exibir efeitos sinérgicos antitumorais, muitos deles em fase de testes in vitro (JAERGER S, et al., 2017). Análise de bioinformática realizada a partir de bancos de dados relevou os genes diferencialmente expressos em cânceres de mama iniciais (CUI C, et al., 2018). Tendo em vista a necessidade de uma maior compreensão acerca da biologia do câncer de mama, em especial a partir do grande volume de informações genéticas disponíveis em bases de dados, a presente pesquisa teve por objetivo identificar os genes líderes e suas interações no mapa de interações genômicas do câncer de mama por meio de ferramentas computacionais.
Após a identificação dos genes, foi construído um mapa genômico com o auxílio do software Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins ( STRING ) versão 10.0. Foram utilizadas todas as fontes de interações ativas na espécie Homo sapiens (mineração de texto, experimentos, base de dados, co- expressão, vizinhança, fusão de genes e co-ocorrência) que apresentavam grau de confiança acima de 0,9. A análise do mapeamento da rede de genes na base de dados STRING resultou em um arquivo Text Output contendo as pontuações para todas as associações realizadas por cada gene. Assim, tais pontuações foram tabuladas e multiplicados por 1000. Posteriormente foi realizada a soma da pontuação de interação de cada gene, com o intuito de encontrar a pontuação denominada número ponderado de ligações, Weighted Number of Links (WNL) (POSWAR FO, et al_._ , 2015). O WNL refere-se ao cálculo da soma das associações de cada gene dentro da rede a que pertence (PEREIRA DVC, 2016). Na presente pesquisa, também foi calculada a pontuação de interação global dos genes denominada Significant Global Connectivity (TIS ), conectividade global significativa. Os valores de TIS foram estabelecidos somando-se as associações de cada gene a partir dos valores obtidos do arquivo de interações globais Protein Network Data gerado pelo software STRING (PEREIRA DVC, 2016). A razão entre WNL/TIS representa os genes mais influentes dentro da rede em estudo. Genes que não realizaram interações com os genes selecionados da rede são chamados de genes órfãos (POSWAR FO, et al., 2015 ; PEREIRA DVC, 2016; SANTOS E, OTACILIO SH, 2016). Os genes do mapa genômico foram agrupados em função dos seus valores de WNL por meio da análise de agrupamento realizada pelo algorítmo K-means, realizada no programa de estatística SPSS® PASS Statistic 18.0. Para avaliar as diferenças entre os grupos gerados pela análise de K-means, foi realizado o teste de normalidade Kolmogorov Smirnov (p = 0.000) seguido da análise de Kruskal-Wallis. A significância estatística foi fixada em um p valor < 0,001. Os genes que apresentaram maiores valores de WNL foram considerados genes líderes (SANTOS E, OTACILIO SH, 2016 ). Os genes que interagem com cada gene líder da rede também foram avaliados. RESULTADOS A pesquisa através da base de dados genética GeneCards® permitiu a identificação de um total de 8.610 genes para a condição estudada. Foram selecionados para o corrente estudo 400 genes com as pontuações ( scores ) mais elevadas. Destes, 396 genes foram inseridos no estudo por estarem presentes em Homo sapiens. A Figura 1 apresenta o mapa genômico da rede do câncer de mama, cujos nós da rede representam os genes enquanto as arestas representam as associações. As linhas de cores diferentes indicam os tipos de prova utilizadas nas associações, sejam elas por interações conhecidas ou previstas (SZKLARCZYK ML et al., 2017). Na rede do câncer de mama (CM) foram analisados 396 genes, sendo que 336 deles realizavam interação com outros genes da rede e 60 genes foram considerados órfãos. A associação vermelha indica fusão de genes; verde: genes vizinhos; azul escuro: co-ocorrência de genes; roxa: homologia proteica; rosa: relação determinada experimentalmente; amarela: relação determinada por estudos de mineração de textos; azul claro: relação proveniente de um banco de dados com curadoria; preta: Co expressão gênica. Os genes órfãos não interagem com outros genes da rede. O gene TP53 foi o gene que realizou o maior número de interações na rede (90 interações) e com o maior número de genes líderes ( CDK2, EGFR, AKT1, MAPK1 e SRC ). PIK3CA , o segundo gene líder do grupo A, realizou 88 interações na rede do câncer de mama, interagindo inclusive com os líderes AKT1, EGFR e SRC. AKT1 realizou 64 interações na rede em estudo e interagiu com os genes líderes PIK3CA, TP53, EP300 e SRC. Os genes líderes do grupo C, EP300, EGFR, MAPK1, SRC e CDK2 realizaram 66, 62 , 60 , 58 e 52 interações, respectivamente, e ambos interagiram com genes líderes do grupo.
Figura 2 - Mapa de interação dos 396 genes envolvidos na rede do câncer de mama. Fonte: Dados da pesquisa, 2018.
Todos os genes líderes da rede, com exceção do gene CDK2 , realizam interações com genes biomarcadores do câncer de mama ESR1 (receptor de estrógeno 1) e ERBB2 (receptor de tirosina quinase 2). Ligações entre BRCA1 e BRCA2 foram observadas com os líderes TP53 e CDK2. Catepsina D (CTSD) também foi um dos genes ligantes de TP53. Genes envolvidos em diversos mecanismos biológicos, como o controle da integridade do DNA, apoptose, angiogênese e pluripotência celular, podem ser observados nas interações gênicas da tabela 2. Tabela 2 - Interações realizadas pelos genes líderes na rede do câncer de mama. Genes líderes Número de interações Genes que interagem com os genes líderes na rede de câncer de mama TP53 90 MDM2, BCL2, CDKN1A, CDK2, CDKN2A, BAX, ATM, EGFR, PTEN, MYC, RB1, CHEK2, PCNA, CHEK1, MAPK8, EP300, AKT1, BRCA1, JUN, HDAC1, SIRT1, BIRC5, BCL2L1, CCNB1, HIF1A, GADD45A, MAPK9, MSH2, FOS, FAS, SP1, STK11, CDKN1B, AURKA, MLH1, MAPK14, CCNG1, MAPK1, MMP2, IGFBP3, GSK3B, SNAI2,SFN, ATR, TSC2, SERPINE1, ABCB1, TERT, MAPK3, SERPINB5, CCND1, CAV1, MRE11A,TIMP3, CCNA2, HRAS, RAD50, MET,BARD1, SKP2, HGF, CCNE1, CASP3, AKT2, VDR, SPP1, CTSD, ERBB2, NBN, PARP1, TGFA, CASP8, VEGFA, MTOR, RBBP8, GPX1, BRCA2, ESR1, CDK1, KRAS, APC, BRIP1, SRC*, MAPK10, PTGS2, POU4F2, WWOX, CDH1, CD44, CDK4. PIK3CA 88 AKT1, PTEN, PIK3R1, RPS6KB1, IRS1, HRAS, RRAS2, IGF1R, EGFR, SRC*, AKT2, ERBB2, VEGFA, CDC42, INSR, INS, PDGFRB, STAT3, EGF, IGF1, CCND1, ESR1, KRAS, PTK2, KDR, BCL2L1, GRB2, CDH1, RHOA, MYC, FLT1, BECN1, NFKB1, IL2, SHC1, RAF1, KIT, GSK3B, GSN, MET, FLT4, CDKN2A, AXL, CDH2, ERBB4, CTNNB1, FGF2, HGF, PIK3CA, FGFR1, RAC1, AR, FGFR3, PELP1, CSK, TEK, FGFR2, IL1B, HBEGF, MAPK1, SP1, CCND3, NR3C1, FGF1, BCAR1, CASP9, PLAU, VEGFC, MAPK3, GNRH1, FIGF, NRG1, PIK3CG, EREG, TRIM24, FGF4, ANXA1, ERBB3, FGF6, FOXO1, FGF3, CTNNA1, PIK3CB, KISS1, BCL2, ALK, GNRH2, PGR. EP300 66 TP53, HDAC1, NCOA3, SIRT1, NCOA1, FOS, CTNNB1, JUN, HIF1A, MYC, FOXO1, SMAD4, HDAC6, ESR1, SP1, AKT1, TCF7L2, NR3C1, AR, RB1, MDM2, STAT3, CDKN1A, NFKB1, STAT1, HDAC4, VEGFA, MAPK8, SMAD2, NOTCH1, STAT5B, PCNA, PPARG, VDR, MAPK14, FOSL1, RARA, SKP2, NCOA6, EZH2, PELP1, BCL2, BAX, GATA3, GADD45A, PLK1, TERT, MMP1, CDK7, RARB, CCND2, CCNH, CA9, IL1B, LEP, IGFBP3, ADIPOQ, ODC1, CDC25A, ERCC2, TFAP2C, ABCB1, AURKA, XRCC1, KRT14, SFN. AKT1 64 PIK3CB, PIK3CA, PIK3CG, FOXO1, MTOR, PTEN, TSC2, INS, BCL2, ERBB3, CDKN1B, CTNNB1, MDM2, TP53, CASP9, BCL2L1, CDKN1A, RHOA, ESR1, MYC, PIK3R1, VIM, HIF1A, NFKB1, TERT, CAV1, IL2, GRB2, PAK1, IRS1, GSK3B, RAF1, EP300, RAC1, SHC1, CASP3, RB1, RPS6KB1, SRC, CAT, SOD2, VEGFA, SFN, INRS, RARA, MAPK14, EGF, IGF1, CDC42, MST1R, PDGFRB, AKT2, BAX, PTK6, E2F1, AURKA, PELP1, STAT3, CCND1, NOTCH1, TNF, JUN, IL6, HSPB1. EGFR 62 EGF, KRAS, GRB2, HRAS, TP53, SHC1, TGFA, CTNNB1, PIK3CA, PIK3CB, CDH1, STAT3, HBEGF, ERBB2, MTOR, CAV1, VEGFA, PIK3CG, NRG1, EREG, IL8, HIF1A, PIK3R1, INS, STAT5B, STAT1, PLAU, FGF2, IGF1, PLAUR, CDC42, MAPK1*, RHOA, ESR1, SRC, PRKCA, WNT5A, CTNNA1, CTTN, PTK6, TERT, FGF1, HGF, ERBB3, NOTCH1, IGF2R, FOS, TSG101, PDGFRB, ERBB4, TFF1, CSK, MDM2, RAC1, FN1, PTEN, AMPH, AREG, IRS1, CCND1, PTK2. MAPK1 60 JUN, FOS, STAT3, GRB2, BCL2, MYC, CASP8, KRAS, SMAD2, HRAS, SP1, PTGS2, RHOA, IL6, TP53, SHC1, RB1, IGF1, FGF2, IL2, MAPK3, TSC2, STAT1, NFKB1, IRS1, STAT5B, ESR1, RAF1, SRC, EGFR, PLAU, PGR, RPS6KB1, TGFB1, RAC1, HGF, FGF4, PRKCA, TNFSF10, SFN, FOXO1, PIK3CG, CDH1, PIK3CA, CSK, PIK3CB, FGF1, MAPK8, IGF1R, CDK2*, CXCL12, MET, FGF2, FGF3, PLAUR, TERT, FN1, NRG1, ESR2, EGF. SRC 58 BCAR1, EGF, STAT3, HRAS, PIK3CA, CTTN, CDC42, RHOA, CAV1, ESR1, CDH1, VEGFA, PIK3R1, AR, CTNNB1, PIK3CB, PIK3CG, PGR, IGF1, PELP1, HGF, MMP9, GRB2, PTK2, NFKB1, PLAUR, MAPK1, AKT1, FAZ, SHC1, EGFR, MMP2, ERBB2, PRKCA, HBEGF, PDFFRB, KDR, IGF1R, MET, MAPK8, GRB7, CXCL12, CSK, PLAU, FN1, MAPK14, RAC1, CDK1, PAK1, ESR2, CTNNA1, NRG1, EREG, PTN, FLT4, FLT1, TP53*, STAT5B. CDK2 52 CCNB1, CDKN1B, CCND3, CCNE1, CCNB2, CCNA2, CCND1, PCNA, CDKN1A, CDC25A, CCND2, RB1, TP53, MCM2, SKP2, CDC25B, ATR, CKN3, CDK7, CCNH, CDC27, E2F1, ATM, CDK6, MDM2, BRCA2, FOXO1, E2F3, RAD51, CDK4, BRCA1, MRE11A, CHEK1, RBBP8, BARD1, RAD50, RHOA, CDK2, HDAC1, MAPK3, MAPK1*, CCNG1, NBN, SMAD4, MLH1, PTK6, ERCC2, SFN, CDKN2A, PRKACA, HERC2, MYC. Fonte: Dados da pesquisa, 2018. * Genes com asterisco são os considerados líderes.
DISCUSSÃO
O advento da bioinformática possibilitou à biologia do câncer identificar e validar marcadores biológicos, fornecendo importantes candidatos ao monitoramento da progressão de doenças e respostas a terapias (SANTOS E, OTACILIO SH, 2016 ; CUI et al., 2018). Diante disso, a proposta do nosso estudo foi investigar os genes que realizam os maiores números de interações na condição câncer de mama e descrever as interações gênicas realizadas por eles. A partir dos resultados obtidos, foram evidenciados 8 genes líderes ( TP53 , PIK3CA , AKT1 , EGFR , MAPK1 , EP300 , SRC e CDK2) entre os 396 genes analisados. Os genes líderes do câncer de mama, com exceção do gene MAPK1 , apresentaram elevadas interações na rede em estudo e baixas interações nas redes globais. Além de uma elevada interação entre os líderes, uma importante interação entre eles e genes comumente utilizados como biomarcadores no câncer de mama foi observada. TP53 , PIK3CA , AKT1 , EGFR , MAPK1 , EP300 e SRC interagem com o receptor de estrógeno ESR1 e o receptor de tirosina quinase 2 ( ERBB2 ). Ligações entre BRCA1 e BRCA2 foram também observadas com o gene líder CDK2. Catepsina D ( CTSD ), BRCA1 e BRCA2 também foram genes marcadores do câncer de mama que interagiram com TP. O gene TP53 se destacou como o gene líder que mais realizou interações na rede do câncer de mama, seguido pelo PIK3CA. Conhecido como um guardião do genoma, o gene TP53 codifica uma proteína chamada p53, que faz parte de uma família de proteínas com atividade supressora de tumor (MAXIMOV GK e MAXIMOV KG, 2008 ). Em condições normais, essa proteína induz o bloqueio do ciclo celular, senescência e apoptose em resposta aos eventos de estresse celular, como hipóxia e danos no DNA. Em câncer oral, TP53 foi também apontado como gene líder em abordagem computacional e é comprovadamente associado ao prognóstico da doença em análises experimentais (SANTOS E e OTACILIO SH, 2016 ). PIK3CA é fundamental na via de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), com implicações em diversos eventos celulares, tais como proliferação, diferenciação e migração. Em câncer de mama, cerca de 27% das mutações são detectadas em PIK3CA (MANGONE FR, et al., 2012). Evidências sugerem que mutações em TP53 e PIK3CA podem ser considerados fatores chaves para a progressão desse tipo de câncer. PIK3CA e TP53 são os genes mais comumente mutados em cânceres de mama positivos para o receptor de estrógeno e negativos para esse receptor, respectivamente (KIM MJ, et al ., 2017). Estudos relatam associação entre a ocorrência de mutações do éxon 20 do gene PIK3CA com a presença de mutações do gene TP53 (MANGONE FR et al ., 2012). Em função disso, inibidores de PI3K já estão sendo utilizados no tratamento de pacientes com câncer de mama apresentando mutações em PI3KCA na triagem clínica (KIM MJ et al ., 2017). A integridade funcional de TP53 e PI3KCA são essenciais para o adequado funcionamento celular. Nossos estudos fornecem suporte adicional para pesquisas que buscam por alvos que inativem esses genes mutados e avaliem suas implicações moleculares e consequências para o prognóstico do câncer de mama. A proteína Serina/Treonina Quinase 1 (AKT1) juntamente com PI3K participam de eventos celulares como proliferação, sobrevivência, crescimento tumoral, angiogênese e são necessários para a manutenção das características de células-tronco em uma população de células de câncer de mama (GARGINI R, et al ., 2015). As células-tronco correspondem a uma pequena população de células tumorais responsáveis por desencaderam o desenvolvimento do câncer devido à capacidade de auto-renovação e resistência à apoptose. Elevada incidência de mutações no gene AKT1 relaciona-se à redução da sobrevida dessas células (GARGINI R et al. 2015). De maneira similar, EGFR, um dos genes líderes evidenciados no presente estudo, contribui com a expressão de marcadores de auto-renovação, ativação da proliferação, invasão e resistência aos tratamentos quimioterápicos (ABHOLD EL, et al ., 2012; HAN W, et al ., 2013). EGFR encontra-se superexpresso em 15 - 20% de todos os carcinomas mamários e em 50 - 70% dos cânceres de mama triplo negativo. Sua alta expressão associa-se a um maior volume tumoral, ocorrência de metástases e pior sobrevida (KOZLOVA N, et al., 2017). Análise de bioinformática realizada para o adenocarcinoma de esôfago revelou TP53 , EGFR e AKT1 como os três maiores candidatos a biomarcadores da doença (REZAEI-TAVIRANI M, et al., 2017 ). Percebe-se que diversas condições malignas compartilham genes comuns ao surgimento e evolução da doença, apesar de não serem utilizados como genes marcadores.
Por tudo isso, pode-se perceber que a partir dos resultados obtidos, muitas interpretações e interações gênicas podem ser exploradas e servirem de base para análises posteriores. Um dos principais desafios da biologia é desvendar as numerosas proteínas envolvidas nas condições biológicas e extrair informações úteis dos grandes conjuntos de dados gerados. No presente estudo, a análise do mapa de interações gênicas por bioinformática fornece previsões testáveis e novas informações sobre a rede do câncer de mama. Embora os genes líderes TP53 e PI3KCA apresentem uma grande importância nos mecanismos moleculares da carcinogênese da mama, eles não podem ser inativados em função de suas diversas funções benéficas. Os demais genes líderes evidenciados no estudo, AKT1, EGFR, MAPK1, EP300, SRC e CDK2, também se destacam pelo elevado número de interações na rede do câncer de mama, cuja importância para a patogênese da doença é reforçada pelos estudos que demonstram a relação entre suas elevadas expressões gênicas com o pior prognóstico da doença. A inativação molecular ou medicamentosa desses genes mutados ou superexpressos pode ser uma ferramenta importante para impedir a progressão da malignidade. Apesar da ausência de estudos genômicos computacionais que apontem os genes líderes do câncer de mama e seu mapa de interações, diversas outras condições malignas demonstram a importância da biologia de sistemas computacionais na compreensão das interações entre componentes biológicos e na complementação dos estudos experimentais (SANTOS E, OTACILIO SH, 2016; REZAEI- TAVIRANI M, et al., 2017). CONCLUSÃO As ferramentas de bioinformática possibilitaram identificar as redes de interações gênicas do câncer de mama, bem como a geração de hipóteses que possam ser avaliadas em futuros estudos moleculares. Particularmente, nossas análises sugerem muitos genes importantes para a patogênese do câncer de mama, assim como genes candidatos à inativação quando da sua super expressão, como AKT1 e EGFR. Em suma, os genes TP53, PIK3CA, AKT1, EGFR, MAPK1, EP300, SRC e CDK2 foram os genes líderes da rede do câncer de mama. Esses fizeram um total de 540 interações, sendo que o gene líder TP53 foi o gene que fez mais interações na rede, 90 interações, e interagiu com um número maior de genes líderes da rede do câncer de mama, CDK2, EGFR, AKT1, MAPK1 e SRC. O gene líder PIK3CA realizou 88 interações na rede do câncer de mama, interagindo com AKT1, EGFR e SRC. O gene AKT1 realizou 64 interações na rede em estudo e interagiu com os genes líderes PIK3CA, TP53, EP300 e SRC. O gene EGFR realizou 62 interações e fez interações com os líderes da rede TP53, PIK3CA e MAPK1. O gene MAPK1 realizou 60 interações na rede do câncer de mama e interagiu com os seguintes genes líderes TP53, PIK3CA e CDK. EP300 realizou 66 interações e interagiu com apenas dois genes líderes em estudo, TP53 e AKT1. O gene SRC realizou 58 interações na rede do câncer de mama, interagindo com os líderes MAPK1, AKT 1 e TP. O gene que menos realizou interações foi o CDK , 52 interações, e interagiu com os líderes TP53, CDK2 e MAPK1. Todos os líderes apontados realizaram interações com genes envolvidos em diferentes vias moleculares, inclusive com marcadores de diagnóstico e prognóstico do câncer de mama. Em conclusão, a identificação de genes cruciais e suas interações não somente contribuem para elucidar a patogênese do câncer de mama, mas também fornece potenciais marcadores prognósticos e alvos terapêuticos. REFERÊNCIAS
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