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TOXICOLOGIA
Ciências Biológicas e Biomedicina
Prof. Dr. William Costa Rodrigues
ToxicologiaToxicologia
Toxicologia
- Toxidade é a capacidade relativa de uma substância provocar um dano a um
sistema biológico. Já a toxicologia é o estudo dos efeitos nocivos de substâncias
estranhas sobre os seres vivos.
- A toxidade de uma substância é determinada por meio de exaustivos estudos
envolvendo organismos biológicos e não pode ser determinada diretamente
utilizando-se os recursos típicos de laboratórios químicos.
Em geral, os efeitos toxicológicos são estudados mediante a administração
oral ou injeção das substâncias em animais, observando-se como a saúde deles
é afetada.
Estudos epidemiológicos são diferentes. Eles derivam de pesquisas realizadas
com grupos de indivíduos específicos expostos a determinados poluentes, em
função de seu local de moradia ou seus hábitos de consumo.
Por que são necessários conhecimentos básicos de
toxicologia?
- Para atender os objetivos da avaliação para a saúde das
emergências químicas, em relação a:
- confirmar a existência de uma emergência química;
- identificar as características das substâncias químicas,
- identificar a fonte de liberação
- estimar o tipo, tamanho, localização e distribuição da fonte
de liberação
- determinar a população para a qual a emergência química
representa um risco e o impacto na saúde, e
- avaliar a capacidade de resposta dos serviços locais de
saúde
ToxicologiaToxicologia
Classificação das substâncias perigosas segundo a
ONU:
Nº ONU
- Explosivas
- Gases comprimidos
- Líquidos inflamáveis
- Sólidos inflamáveis, substâncias combustíveis
espontaneamente e as que reagem com a água
- Oxidantes, incluindo peróxidos
- Tóxicas, classe A e B, irritantes e que causam enfermidades
- Radiativas
- Ácidas, alcalinas e alguns líquidos e sólidos corrosivos
- Outras não consideradas nas classes anteriores
Categorias de Compostos Tóxicos
Asfixiantes : compostos que diminuem a absorção de oxigênio pelo organismo. (nitrogênio, monóxido de carbono, cianetos);
Irritantes: materiais que causam inflamação nas membranas mucosas (ácido sulfúrico, sulfeto de hidrogênio, HCs aromáticos); Carcinogênicos : provocam câncer (benzeno, aromáticos policíclicos); Neurotóxicos : danos ao sistema nervoso (compostos organometálicos); Mutagênicos : causam mutações genéticas;
Teratogênicos : provocam malformações congênitas; Hepatotóxicos : danos ao fígado (tetracloreto de carbono); Fitotóxicos : danos às plantas.
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Algumas substâncias classificadas como super tóxicas
Fugu Animal, fugu Neurotóxico
Estricnina Sintético Sistema nervoso
Sistema
Respiratório
Fosfogênico Sintético
Nicotina Vegetal, Tabaco Vários
Coração e
Sistema nervoso
Fluracetato de Sintético
sódio
Origem Efeito Tóxico
Substância
Química
Áreas da
Toxicologia
Toxicologia de alimentos
Toxicologia ambiental
Toxicologia de medicamentos
Toxicologia ocupacional
Toxicologia social
Aspectos
Clínico Analítico Legislação Pesquisa
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Homem. Ingresso de agentes químicos
Ar
Água
Alimentos
(via oral,ip,iv)Medicamentos
Exposiçãoocupacional (oral,dérmica,respiratória) Exposição ocasional ( acidentes , uso de cosméticos)
Dosagem efetiva
Certas substâncias podem causar danos quando aplicadas diretamente sobre a pele. Entre os fatores que são relacionados com dosagem efetiva, os mais importantes são: (1) Quantidade ou concentração do material. (2) Duração da exposição. (3) Estado de dispersão (tamanho da partícula ou estado físico, por exemplo: pó, fumos, gás, etc...). (4) Afinidade ao tecido do corpo humano. (5) Solubilidade nos fluidos dos tecidos humanos. (6) Sensibilidade dos órgãos ou tecidos do corpo humano. Obviamente existem possibilidades de grandes variações em qualquer um destes fatores.
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As vias de exposição
Os efeitos tóxicos podem ser provocados por meios químicos, por radiação ou até por ruído e dependem das vias de exposição. Elas indicam como as substâncias penetram nos organismos. Para o ser humano as principais vias são por:
- Contato com a pele;
- Inalação;
- Ingestão. Existem vários métodos para classificar a toxidade dos materiais, os quais estão baseados na freqüência e na duração da exposição e podem ser classificados em três categorias: 1 - Efeitos Tóxicos em Geral
2 - Testes Especiais
3 - Testes em Seres Humanos
1 - Efeitos Tóxicos em Geral - São estudos realizados para avaliar os danos que uma substância pode provocar, baseando-se na duração da exposição.
2 - Testes Especiais - São estudos específicos para avaliar os efeitos das exposições aos órgãos-alvo (que são os mais afetados pela exposição), ou para avaliar efeitos específicos sobre o ser humano.
33 - - Testes em Seres Humanos - São testes projetados, controlados e conduzidos por médicos e toxicologistas para determinar níveis máximos de exposição de uma substância ao ser humano, considerando as vias de exposição. Outros estudos são baseados em dados epidemiológicos e em estatísticas que têm sua origem na medicina do trabalho.
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Condições de Exposição
- Exposições crônicas - São as que duram entre 10% a 100% do
período de vida do ser. Para os seres humanos entre 7 e 70 anos.
- Exposições subcrônicas – São aquelas de curta duração, menores do que 10% do período vital.
- Exposições agudas .- São exposições de um dia ou menos e que ocorrem
em um único evento.
Caracterização de Toxidade
(a) Toxidade Aguda
A toxidade aguda é a que deriva de uma bateria de testes de curta duração, em geral de 14 dias, realizada para caracterizar os efeitos potenciais agudos de uma substância sobre um organismo.
Os índices utilizados para sua caracterização são a Dose (DL50) ou Concentração Letal (CL50): dose ou concentração em que 50% dos organismos submetidos ao teste morrem.
A maioria dos efeitos tóxicos provocados por produtos químicos são reversíveis, porém a recuperação total pode demorar longos períodos. No entanto, existem substâncias que podem provocar danos irreversíveis nos seres vivos. Uma boa ilustração para esse caso são os danos decorrentes de exposição a altas doses de fontes radioativas que podem acarretar sérios e irreversíveis danos à saúde. No entanto, exposições eventuais e controladas a fontes radioativas selecionadas podem se constituir em tratamento médico.
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(a) Toxidade Aguda Os testes realizados para determinar estes níveis de toxidade são conduzidos por períodos mais longos e são efetuados mediante repetidas exposições via oral, dérmica ou inalação.
Dose Letal (DL 50 ) para a toxidade oral aguda corresponde à dose da substância que administrada oralmente tem a maior probabilidade de provocar a morte, num prazo de 14 dias, de 50% dos ratos albinos submetidos ao teste.
Dose Letal (DL 50 ) para a toxidade dérmica aguda corresponde à dose administrada por contato contínuo com a pele nua de coelhos albinos, por 24 horas, que tem a maior probabilidade de provocar a morte de metade dos animais testados, em até 14 dias.
Concentração Letal (CL 50 ) para a toxidade aguda por inalação corresponde à concentração de vapor, neblina ou pó que, administrada por inalação contínua a ratos albinos por uma hora, tem a maior probabilidade de provocar, num prazo de 14 dias, a morte de 50% dos animais testados.
Caracterização de Toxidade (cont)
Caracterização de Toxidade
(b) Toxidade Crônica e Sub-Crônica
Para a toxidade sub-crônica, os testes são realizados durante 30 a 90 dias e para a crônica, normalmente os estudos levam de 18 a 24 meses.
Os níveis de dose ou concentração obtidos são normalmente, menores do que para a toxidade crônica.
O propósito destes testes é determinar as doses ou as concentrações em que:
B1) Não se observam quaisquer efeitos ou o NENO - Nível de Efeito Não Observado, ( No Observed Effects Level - NOEL);
B2) Se observam os menores efeitos, como o NEMBO - Nível mais Baixo de Efeito Observado, ( Lowest Observed Level - LOEL).
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Classificação de Toxidade por Via de Exposição
Diversos são os índices de toxidade disponíveis na literatura técnica pertinente à toxicologia, e cada um deles destina-se a uma aplicação relacionada à proteção da saúde humana ou de sistemas ecológicos específicos. Como já visto anteriormente, a toxidade também depende da via de exposição. Relacionam-se, a seguir, as principais vias pelas quais os produtos perigosos podem atingir os seres vivos.
Tabela de Toxidade Relativa por Ingestão
CLASSE DE TOXIDADE Provável Dose Letal Oral Super Tóxico < 5mg/kg
Extremamente Tóxico 5,1-50 mg/kg
Muito Tóxico 51-500 mg/kg
Moderadamente Tóxico 0,51 - 5 g/kg
Ligeiramente Tóxico 5,1 - 15 g/kg
Praticamente Atóxico Maior do que 15 g/kg
Impactos mais preocupantes
- Freqüência da Temporalidade : Contínuos e Permanentes
- Extensão : Espaciais
- Reversibilidade : Irreversível ou de difícil reversão
- Magnitude : Grande
- Acumulação: Exponencial
- Sinergia: Presente
- Distribuição dos Custos : Socializada
Prevenção da Degradação do Meio Ambiente
CONTROLE AMBIENTAL
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Para fazer qualquer afirmação significativa sobre os efeitos da poluição na saúde do homem, deve-se considerar as dosagens que os organismos estão recebendo:
Dose = ∫ (Concentração do poluente) x d (tempo)
Interesse atual na poluição e saúde é mais direcionado para o longo prazo, baixas concentrações de exposição (que levam a problemas crônicos). Curto prazo, altas concentrações de exposição (que levam a efeitos agudos) ocorrem somente em acidentes industriais ou episódios de poluição atmosférica emergenciais.
Danos provocados pela poluição à saúde
Agente químico
Toxodinâmica Toxodinâmica:: Intera Interaçção doão do agente quagente quíímicomico--receptor,receptor, nono óórgão brancorgão branco
Exposição/ Ingresso no organismo Toxocinética: Absorção Distribuição Biotranformação Eliminação
Efeito
Dose
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Estudo dos Agentes Tóxicos
AR
Vias de Transferências entre os meios
SOLO^ ÁGUA
BIOTA SEDIMENTOS
- Propriedades Físico Químicas
- Importância:
- Entendimento das rotas de destino e transporte das substâncias entre os diversos meios;
- Inferência sobre os fenômenos toxicocinéticos e toxicodinâmicos nos organismos vivos.
AR
- Fotólise
- Reações com OH-
- Outras reações
Mecanismo de Destino e Transporte
ÁGUA
- Hidrólises
- Fotólises
- Oxiredução
- Biodegradação
SOLO
- Fotólises
- Hidrólises
- Biodegradação
- Oxiredução
BIOTA
- Bioacumulação
- Metabolismo
SEDIMENTOS
- Hidrólises
- Degradação microbiana
- Oxiredução
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Sistemas de Transporte
- Transporte no Meio Aquoso
- Os contaminantes podem encontrar-se em solução ou suspensão.
- O material em suspensão pode ser encontrado na forma de partículas ou de gotículas (como óleo) e os contaminantes podem estar dissolvidos ou adsorvidos a essas partículas sólidas.
- Essas formas podem ser transportadas pela água por longas distâncias.
- A distância percorrida pelos contaminantes depende da estabilidade e estado físico do contaminante e do fluxo do corpo d’água. Compostos mais estáveis e em solução tendem a percorrer distância maiores.
- O destino das substâncias depende da suas propriedades fisico-químicas, especialmente lipossolubilidade, pressão de vapor e estabilidade química. Compostos menos estáveis são facilmente hidrossolúveis, representando menor risco, a não ser que o produto da hidrólise seja mais tóxico que o precursor.
- A polaridade é importante na distribuição e na persistência dos contaminantes nesse meio. Substâncias hidrofílicas tendem a se dissolver no meio e a se distribuir ao longo da superfície da água. As lipofílicas associam-se ao material particulado, especialmente ao sedimento.
- Nos sedimentos de rios, lagos e mares, os contaminantes orgânicos adsorvidos às partículas têm sua mobilidade e disponibilidade reduzidas.
Sistemas de Transporte
- Transporte na Atmosfera
- A translocação de poluentes presentes na atmosfera depende do estado físico e da movimentação das massas de ar.
- O tempo de residência na atmosfera é determinado por escalas temporais e espaciais de dispersão do contaminante (Tabela abaixo).
- Os gases solúveis e as partículas presentes na atmosfera podem ser incorporados às gotículas de chuva e podem atingir o solo ou as águas superficiais durante a precipitação.
Podem ainda atingir locais distantes do local de emissão do contaminante.
3.000km
1.000km
0 – 10 km 0 – 30km
Global Ano Estratosfera
Hemisférico Mês –
Continental Muitos Dias Troposfera
Mediano Dia –
Minutos Camada intermediária Horas
Local
Transporte Horizontal Tempo Transporte Vertical
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Sistemas de Transporte
- Transporte no Solo
- O solo apresenta porosidade variada e geralmente estes poros se encontram preenchidos por gases ou fluídos.
- Os contaminantes que chegam a litosfera se movimentam por difusão por intermédio desses fluidos ou da movimentação da água pelos espaços entre as partículas de solo.
- A velocidade de difusão dos contaminantes depende do peso molecular, da temperatura e do pH do solo, do gradiente de concentração do contaminante, bem como dos constituintes do solo (matéria orgânica, cátions e ânions), dentre outros fatores.
- A substância lançada no meio ambiente sofre alterações durante seu transporte e distribuição entre suas várias fases.
- A degradação é uma das propriedades intrínsecas à substância mais importante na determinação do dano potencial ao meio ambiente.
- Substâncias não degradáveis persistirão no meio podendo, consequentemente, causar efeitos crônicos adversos à biota.
Ingestão
Inalação Endovenosa
Intraperitoneal
Trato Gastrintestinal (^) Pulmão
Fígado
Bilis
Fezes
Subcutânea
Intramuscular
Dérmica
líquido Extracelular
GorduraA
Rins
Pulmão
Bexiga Urinaria
Urina
Alvéolo
Ar Espirado
Órgãos Secretores
Secreções
Órgãos
Tecido Ossos
Sangue e Linfa
Vias de absorção, distribuição e eliminação de agentes tóxicos no organismo humano
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Absorção
- Passagem através da membrana
- transporte passivo
- gradiente de concentração
- transporte ativo
- consumo de energia para a passagem
- As membranas biológicas contem lipídios e são permeáveis para as moléculas lipossolúveis
Distribuição
- As substâncias químicas transportadas pelo sangue se distribuem nos órgãos e sistemas
- Depende das características da substância química e das propriedades físicas - barreiras: placenta e cérebro
Transporte Através das Membranas
- Para a passagem do tóxico do tóxico para o interior do corpo e o tóxico penetrar no tecido a presença do sangue é necessária e barreiras biológicas, representadas por membranas celulares, precisam ser vencidas;
- Fatores relacionados a Substância
- Hidrossolubilidade e Lipossolubilidade
- A hidrossolubilidade é conferida à molécula por grupos que permitem a formação de pontes de hidrogênio com a molécula da água, quando em solução: Grupamento hidroxila (–OH); carboxila (–COOH); amino (–NH 2 ) sulfidrila (–SH); carbonila (–C=O), etc. Grupamento com características polares.
- A lipossolubilidade é conferida à moléculas por grupamento alquílicos; fenílicos, nafitílicos. Grupamento com características apolares.
- Coeficiente de Partição Óleo-Agua
- O coeficiente de partição é dado pela relação lipossubilidade/ hidrossolubilidade. Quanto maior, mais fácil o transporte da substância através da membrana. Para calcular basta determinar a fração uma substância que se dissolve em solvente orgânico, por aquela que o faz em água, quando:
fraçãodissolvidana água
fraçãodissolvidanoóleo Coeficiente partiçãoóleo/água=
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Transporte Através das Membranas
- Grau de Ionização
- Muitos tóxicos são ácidos ou bases fracas e podem estar presente em soluções sob duas formas: ionizadas e não-ionizadas.
- A porção não ionizada é, geralmente, lipossolúvel e pode se difundir prontamente através da membrana celular.
- A fração ionizada é, muitas vezes, incapaz de penetrar a membrana lipóide por ser pouco lipossolúvel, ou incapaz de atravessar os poros da membrana (no caso de íons formados serem maiores que os poros).
- O grau de ionização ou dissociação de um elétrico fraco depende do seu pKa (constante de dissociação ácida) e do pH do meio. Para um ácido fraco, a dissociação ocorre conforme a equação:
( R- COO-)
R-COOH
pKa =pH+log
R − COOH↔R-COO- +H^ +
Podendo ser expressa como:
R-COOH = forma molecular (lipossolúvel) R-COO-^ = forma ionizada (hidrossolúvel)
