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DISTÚRBIOS DO CRESCIMENTO
As células estão sujeitas a diferentes tipos de adversidades e a estímulos favoráveis e desfavoráveis. Chamamos de agressão celular, todos os estímulos prejudiciais às células e aos tecidos. Estas células poderão sofrer adaptações que podem ser baseadas em: Alterações metabólicas – como necrose e apoptose Alterações de crescimento celular – como atrofia e hipertrofia Alterações da proliferação e diferenciação celular – como hiperplasia, metaplasia, displasia, etc. ALTERAÇÕES DE CRECIMENTO CELULAR A patogenia revela alterações na demanda funcional ou na disponibilidade de nutrientes, além de outros estímulos tróficos para células e tecidos, ou seja, estas alterações correspondem a adaptação em uma situação de diminuição de estímulos e condições de sobrevivência ou abundancia deles. A atrofia e a hipertrofia são fenômenos antagônicos, que correspondem à diminuição ou aumento da complexidade biológica. Atrofia (a=negação; trophos=alimento) - é a diminuição no tamanho do órgão ou célula, após terem atingido seu desenvolvimento normal, devido a uma diminuição no tamanho ou número de células. As células têm sua função diminuída, mas não estão mortas. Ocorre devido a uma diminuição de estímulos ou diminuição de condições de sobrevivência, seja por: Ausência de estímulo nervoso; Ausência de sinalização hormonal; Diminuição ou inanição de irrigação sanguínea. Atrofia hepática – resultante da diminuição do suprimento sanguíneo da veia porta. Normal Atrófico Atrofia renal atrofia cerebral Na microscopia visualiza-se:
Rim – apresenta aumento do número de glomérulos por campo; Baço – apresenta aumento aparente de trabéculas; Fígado – apresenta estreitamento dos cordões de hepatócitos. Causas da atrofia são: Carga de trabalho diminuída – fibras musculares atrofiam em indivíduos sedentários; Desuso – músculos de membros imobilizados atrofiam; Denervação – atrofia muscular em pós-cirúrgico; Pressão – atrofia, degeneração e necrose, que ocorrem ao lado de tumores, por compressão e diminuição no suprimento sanguíneo; Perda da estimulação endócrina – ocorre atrofia da zona fasciculada da adrenal por uso prolongado de corticoide; Senilidade – idosos tendem a ter atrofia. Involução - diminuição do tamanho do órgão, resultado de um processo fisiológico normal, como, por exemplo, a involução do corpo lúteo e de mamas. Hipertrofia (hiper=excesso; trophos=alimento) - é o aumento de um órgão ou tecido, devido ao aumento do tamanho de células, que pode ocorrer na maioria dos órgãos e tecidos. Tende a se desenvolver em células que se replicam pouco como as estáveis e permanentes. O aumento da demanda funcional do órgão causa o aumento da síntese pelas organelas: REL – o consumo crônico de álcool e fenobarbital aumenta a produção de oxidases que catabolizam estas substâncias; RER e Complexo de Golgi – necessidade de síntese de proteínas extracelulares (imunoglobulinas, colágeno e secreções); Aumento de mitocôndrias – devido à necessidade de ATP. A hipertrofia é classificada quanto a causa em: Compensatória - compensa a falta de órgão par, como rim ou membro; Funcional – aumento da massa muscular em animal para corrida e passeio; Fisiológica – ocorre no útero durante a gestação. Hipertrofia do ventrículo direito – devido a um estreitamento do fluxo de saída pulmonar, a carga do ventrículo direito é aumentada causando hipertrofia. Útero gravídico gravídico normal normal gravídico As causas da hipertrofia são:
Normal Hiperplásico Hiperplasia ou Hipertrofia? – Ambas podem ocorrer simultaneamente, mas também depende da capacidade de as células no parênquima de formar novas unidades funcionais, ou seja, células lábeis, estáveis ou permanentes. Em células estáveis não induz hiperplasia, mas compensa com hipertrofia. Metaplasia - é a transformação de um tecido maduro em outro da mesma linhagem celular, onde um epitélio especializado é substituído por um menos especializado. Injúria pela inalação de fumaça – mocorre na metaplasia pavimentosa ou escamosa onde o epitélio brônquico se transforma em epitélio pavimentoso. Metaplasia mesenquimal – por diminuição da tensão de oxigênio, o tecido fibroso pode se transformar em cartilagem ou osso.
Displasia - dos crescimentos não neoplásicos, a displasia é o mais irregular, que corresponde a uma lesão pré-neoplásica, onde as células se proliferam sem uniformidade e o tecido perde sua arquitetura normal. As mitoses são mais frequentes do que o normal e ocorrem em localizações anormais do epitélio. Uma vez cessado o estímulo a displasia regride e desaparece. Em casos de neoplasia não ocorre tal regressão. Epitélio escamoso estratificado displásico - as mitoses ocorrem fora da camada basal, ocorrendo até a superfície. Normal Displásico Metaplasia ou Displasia? – depende da injúria se é severa ou crônica. Anegesia - corresponde à ausência completa do órgão, como ocorre por exemplo na enoftalmia. As vezes ocorre de existir um resquício do órgão e ser confundido com aplasia. Aplasia - é uma disfunção das células e dos tecidos, que leva à interrupção de seu desenvolvimento, existindo apenas um vestígio do órgão. Em aplasias medulares atingindo a medula óssea, ocorre a ausência de tecido hematopoiético de determinada linhagem.
Neoplasia de consistência firme As neoplasias podem ser malignas ou benignas, tendo como base o comportamento clínico e o potencial risco de morte, além de ter origem mesenquimal ou epitelial. Na imagem abaixo uma neoplasia benigna em capsulada e uma maligna mastatizando. O mesênquima é o tecido conjuntivo embrionário (mesoderma), que dá origem a todo tecido conjuntivo do organismo. O nome tumor significa “ inchaço ”, que possui crescimento maligno e benigno. Os tumores benignos não invadem tecidos vizinhos, nem se disseminam, geralmente são curáveis e raramente são responsáveis pela morte do animal. Já os tumores malignos, se não forem tratados, invadem localmente e podem se espalhar, o que chamamos de metástase (que significa mudança de local). Tumores no sistema nervoso central raramente metastatizam, pois eles não têm para onde se expandir, e a maioria deles são muito invasivos e podem matar o animal, logo não existem tumores benignos no cérebro. Tumor no cérebro - o animal perde a coordenação e o olfato.
O nome câncer deriva de “ caranguejo ” devido a sua disseminação com prolongamentos, é uma doença do genoma, correspondendo a alterações no DNA que desregulam a estrutura ou a função do gene. São mutações não letais em um subgrupo pequeno de regiões codificadoras do genoma. Problemas na replicação do DNA e na reparação de seus erros, onde muitas mutações podem ocorrer sem gerar maiores consequências. Um dano ao genoma celular ou a expressão alterada dos genes, são uma característica comum para quase todas as neoplasias. As mutações são causadas por vírus, químicos mutagênicos, radiação solar, dentre outros, levando à formação de tumores. Problemas gênicos na replicação celular Desenvolvimento de Tumores: Passo a Passo Tumores são alterações potencialmente pré-neoplásicas, como hiperplasia, metaplasia e displasia, são geralmente reversíveis, mas indicam risco de desenvolvimento de neoplasia no tecido afetado. Clinicamente, é importante reconhecer essas lesões precursoras como importantes, pois sua remoção ou reversão pode prevenir o desenvolvimento de um câncer. Displasia e metaplasia - podem ocorrer em neoplasias e devem ser descritas. Hiperplasia e hipertrofia - não cabem nas descrições de neoplasias. Falta de vitamina A, pode causar metaplasia.
Papolima Adenoma papilífero no ducto da glândula mamária Um tumor que se originam de glândula com cavidade revestida por células neoplásicas é chamado de cistoadenoma, e ele se apresentar com projeções digitiformes dentro da cavidade é chamado cistoadenoma papilar. Cistoadenoma em ovário da égua - muitos cistos. Um tumor com projeção para o interior da luz de um órgão é chamado de pólipo (polvo), este possui base estreita ou pedículo e também pode ser intestinal. Pólipo Tumores Malignos Epiteliais – são derivados de qualquer uma das três camadas germinais embrionárias, recebe o sufixo ou nome “CARCINOMA”. Epiderme – deriva do ectoderma Túbulos renais – deriva do mesoderma Trato digestivo – deriva do endoderma
Cistoadenocarcinoma renal Esquilo-Fêmea com carcinoma mamário Células Totipotentes - células capazes de se diferenciar em todos os tecidos que formam o corpo, incluindo a placenta e anexos embrionários. Estas células são encontradas nos embriões, nas primeiras fases de divisão, isto é, quando o embrião tem de 16 a 32 células (3 ou 4 dias de vida). Chamamos de teratomas os tumores provenientes de duas ou mais camadas germinais embrionárias, originário das células totipotentes. Teratoma ovariano em cadela com presença de pelo. Células Pluripotentes - células capazes de se diferenciar em quase todos os tecidos, exceto a placenta e anexos embrionários. Estas células são encontradas quando o embrião tem de 32 a 64 células; aproximadamente a partir do 5º dia de vida (fase blastocisto do embrião). Chamamos de tumores mistos aqueles com múltiplos tipos celulares derivados de uma ou mais camadas germinativas, predominantemente células pluripotentes. Podem ser benignos ou malignos, e possuir elementos epiteliais e mesenquimais. Tumor misto na glândula salivar
Chamamos de coristomas o tecidos maduros com localização ectópica (dermoide), uma massa de pele madura e seus anexos, que pode se localizar em locais incomuns, como a córnea. Cão com coristoma na córnea Os órgãos são compostos de parênquima e estroma. Nas neoplasias o parênquima é composto de células neoplásicas em proliferação, e o estroma de tecido conjuntivo de suporte e vasos sanguíneos. Estes vasos sanguíneos garantem a sobrevivência do tumor, onde tumores muito grandes o centro necrosa, por falta de irrigação, e o tecido conjuntivo orienta o crescimento do parênquima. Tumor mole – aquele que possui estroma escasso. Desmoplasia – tumor que possui estroma com tecido conjuntivo fibroso abundante Tumores cirrosos – tumores firmes (pode variar na literatura). Dermoplasia Schnauser cheio de tumor benigno.
CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES
Os tumores são graduados em benignos e malignos de acordo com suas características em lâmina e seu comportamento clínico, e também em estadiamento que corresponde a extensão da disseminação do tumor. Tumores malignos – a célula tumoral tem maior motilidade, pois a produção de proteases é maior, que destrói o tecido conjuntivo facilitando sua migração, além das características alteradas de adesão celular da célula tumoral. Estes tumores tem potencial de replicação limitado, além de serem capazes de evadir da apoptose e escapar da resposta imune do hospedeiro. Estes tumores estimulam mais angiogênese que o benigno, mas é uma angiogênese toda desorganizada. Então dizemos que os tumores malignos: Não tem capsula. Tem alta velocidade de crescimento; Possui grau de diferenciação variável – indicando sua semelhança com as células de origem, onde na maligna pode ser qualquer coisa(mal, moderado e bem diferenciado); Tem capacidade de invasão; Apresenta anaplasia – células perdem sua diferenciação, e não se sabe mais o que é; Possui figuras de mitose atípicas – a mitose celular vai variar, pois a célula está desprogramada, ocorrendo quando bem entender; Metástases são frequentes. Tumores benignos – possuem aparência bem diferenciada, e apenas se expandem sem invadir. Então dizemos que os tumores benignos: Possuem cápsula; Tem velocidade de crescimento normal; Grau de diferenciação alto – se assemelham com as células de origem; Não apresentam anaplasia nem invadem o tecidos; Sem metástase. Adenocarcinoma Tumor em alveolos
Proliferação O ciclo celular normal possui dos pontos de verificação de dano no genoma celular, que estão entre G 1 e S, e G 2 e M. A proteína p53 interrompe o ciclo celular caso seja encontrado algum dano, esta irá induzir apoptose na célula mutada. Cada tipo de célula irá ter um tipo de ciclo celular diferente. No ciclo celular tumoral não há controle dos pontos de verificação, e as células passam pouco tempo em G 0 , além de não expressarem uma p53 normal, logo as células tumorais controlam sua própria replicação.
Latência - é o tempo antes que o tumor se torne clinicamente detectável, onde o tumor pode estar se desenvolvendo de meses a anos no hospedeiro, porém, quando se turnê clinicamente detectável, seu crescimento pode parecer muito rápido, convertendo 1g em 1kg. Formação de um Tumor Heterogêneo Observe na imagem acima, que uma célula de normal, como a de um animal branco por exemplo, que tem muita exposição solar, sofre uma transformação no genoma, esta célula não é detectável, depois ocorre proliferação de células geneticamente estáveis, formando posteriormente variantes de células tumorais onde algumas são indiferenciadas, formando por fim um tumor heterogêneo, que é de difícil identificação com coloração histológicas normais (H/E). Observe na coluna da direita que uma célula normal, após sua mudança no gene, começa a sofrer muitas duplicações, e o tumor de 1g se torna de 1kg rapidamente. Evolução dos Tumores As neoplasias se desenvolvem como resultado de múltiplas alterações genéticas, e o tumor ocorre pelo efeito acumulativo destas alterações. As neoplasias se desenvolvem seguindo algumas etapas: Iniciação – Alteração genética irreversível e fixação após um ciclo de duplicação celular, onde as células se apresentam morfologicamente normais, mas podem responder mais intensamente aos sinais mitogênicos. Causada por carcinógenos químicos e físicos que danificam o DNA. Promoção – Ação de substâncias promotoras, que corresponde ao crescimento das células iniciadas, além de estimular a divisão celular e alteram a expressão gênica nas células iniciadas. Esta etapa não é mutagênica pois a mutação já ocorreu na iniciação, um exemplo desta fase é o papiloma. Progressão - ocorre aumento do pleomofirmo que é a capacidade de variar sua forma de acordo com o período do ciclo de vida/reprodutivo ou das condições ambientais. Processo complexo, que corresponde ao caminho que o crescimento neoplásico percorre (ocorrência de metástase). Aqui o tumor benigno torna-se maligno.
Adenocarcinoma de ovário – os nódulos amarelos, são metástases que estavam em diversos locais no animal. Linfática – não é normal ver vaso linfático, mas nesta metástase ocorre. É comum em carcinomas e raro em sarcomas, os linfonodos mais próximos são colonizados precocemente, e a disseminação linfática não ocorre de maneira organizada. Estudos indicam que nem sempre o linfonodo mais próximo é o que irá metastatizar. Hematógena – os sarcomas utilizam esta via mais frequentemente do que carcinomas, onde os tumores geralmente invadem veias, não artérias, devido a espessura da parede. Veia cava – pulmões. Veia porta – fígado. Feocromocitomas – veias adrenais, veia cava Mecanismo de Invasão e Metástase P rocesso complexo que requer invasão da matriz extracelular, entrada em vasos, extravasamento das células tumorais e colonização do sítio metastático. Apenas algumas células são capazes de gerar metástase. Os mecanismos são: Adesão – células se desprendem da massa tumoral e penetram a membrana basal entrando na MEC, depois as células tumorais se desprendem uma das outras por desmanche de junções intercelulares. Estabelecem contato com componentes da MEC, por integrinas e receptores das células tumorais para componentes da MEC como a fibronectina, laminina e colágeno. Invasão – os tumores benignos têm sua membrana basal intacta, já os malignos a membrana basal é invadida por células neoplásicas, e as proteases da célula neoplásica degradam a MEC, por atividade proteolítica.
Migração – as células neoplásicas migram ativamente na invasão e na metástase, estimulada por fatores de crescimento dos hepatócitos (fatores de dispersão), além de gerar produtos da clivagem de componentes da MEC, como fragmentos de colágeno.
