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A figura mostra a concentração plasmática ao decorrer do tempo dos fármacos ibuprofeno e paracetamol, ambos após administração da dose de 400mg em indivíduos saudáveis. Os fármacos foram administrados em duas condições diferentes. Um grupo recebeu o fármaco em jejum ( fasted state ) e o outro grupo recebeu o fármaco após alimentação ( fed state ). Os dados estão representados como a média ± erro padrão da média, a partir de um n experimental de 20 indivíduos. Com base na figura, descreva e compare o perfil farmacocinético dos fármacos, explicando os motivos das diferenças observadas. O ibuprofeno e o paracetamol são fármacos da classe dos anti-inflamatórios não- esteróides, utilizados no tratamento da dor, febre e inflamação.
A figura mostra a concentração de imidafenacina no líquido cefalorraquidiano (○), na bexiga (●) e na glândula submaxilar ( ), após a administração oral deste fármaco em ratos. Os animais receberam imidafenacina nas doses de 1,57 (A) ou 6,26 (B) μmol/kg e, a cada 3 horas, amostras do líquido cefalorraquidiano, da bexiga e da glândula submaxilar foram coletadas. Cada ponto da curva representa a concentração em pmol/mL no líquido cefalorraquidiano ou pmol/g no tecido seco. Os dados estão representados como a média ± erro padrão média. Com base na figura, descreva a farmacocinética, explicando o motivo das diferenças observadas. A imidafenacina é um fármaco antiespasmódico de ação anticolinérgica, utilizado no tratamento de incontinência urinária.
- A figura mostra a concentração plasmática de midazolam, após administração da dose de 15mg em indivíduos saudáveis. Nesta condição, os indivíduos foram pré-tratados com placebo (círculos abertos) ou rifampicina na dose de 600mg (círculos fechados) durante 5 dias. Os dados estão representados como a média, a partir de um n experimental de 15 indivíduos. Com base na figura, descreva o perfil farmacocinético, explicando os motivos das diferenças observadas. O midazolam é um fármaco da classe dos benzodiazepínicos, utilizado no tratamento da ansiedade. A rifampicina é um antibiótico da classe das ansamicinas. Seu mecanismo de ação consiste na inibição da RNA-polimerase dependente de DNA.
- A figura mostra a concentração plasmática de gentamicina após finalização da terapia em um paciente que apresentou nefrotoxicidade como efeito adverso da droga (●) e em um paciente que não apresentou este efeito colateral (○). Ambos pacientes foram tratados em terapia com gentamicina nas mesmas condições de dose e intervalos de dose. Com base na figura, descreva a farmacocinética, explicando o motivo das diferenças observadas. Qual a relevância clínica deste efeito adverso ocasionado pela gentamicina? A gentamicina é um antibiótico da classe dos aminoglicosídeos. Seu mecanismo de ação consiste na inibição da síntese proteica.
- A figura mostra a concentração de progesterona tritiada [^3 H] no plasma e no endométrio de mulheres. Após os tempos demonstrados na figura, a quantidade de progesterona tritiada foi determinada no plasma (linha) e no endométrio (barras). Os dados estão representados como a média ± erro padrão da média, a partir de um n experimental de 10 indivíduos. Com base na figura, descreva a farmacocinética, explicando o motivo das diferenças observadas. A progesterona tritiada é utilizada como recurso terapêutico na condição de carcinoma cervical.
- A figura mostra a concentração plasmática ao decorrer do tempo dos fármacos A, B, C e D, após administração da dose de 250mg em indivíduo saudável. Com base na figura, descreva e compare o perfil farmacocinético dos fármacos, explicando os motivos das diferenças observadas.
Time in Hours
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Tempo (horas) Concentração Plasmática (mg/L) 0 10 20 30 40 50
- As figuras mostram a concentração plasmática de varfarina ao decorrer do tempo. A Figura A representa o caso de R. M. C., um senhor de 27 anos, eutrófico, hipertenso, portador de trombose venosa profunda. O senhor R. M. C. utiliza varfarina para tratamento da trombose venosa profunda. Os segmentos 1 e 2 mostram a concentração plasmática de varfarina dependente de tempo, em escala de administração de 2 mg de 12 em 12 horas. No segmento 3, o senhor R. M. C. inicia o uso de metronidazol em escala de administração de 250mg de 12 em 12 horas. A Figura B representa o caso de A. B., um senhor de 50 anos, obeso, hipertenso, portador de trombose venosa profunda. O senhor A. B. utiliza varfarina para tratamento da trombose venosa profunda. Os segmentos 1 e 2 mostram a concentração plasmática de varfarina dependente de tempo, em escala de administração de 2 mg de 12 em 12 horas. No segmento 3, o senhor A. B. inicia o uso de metronidazol em escala de administração de 250mg de 12 em 12 horas. Com base nas figuras, descreva e compare o perfil farmacocinético, explicando os motivos das diferenças observadas. Qual a relevância clínica para os efeitos observados? A varfarina é um fármaco da classe dos anticoagulantes, usado no tratamento das tromboses. O metronidazol é um fármaco da classe dos antimicrobianos, usado no tratamento de infecções fúngicas.
Tempo Concentração
A
Janela terapêutica
Tempo Concentração
B
Janela terapêutica
Questão 04. Efeito das drogas SR 48692, neurotensina (NT), e levocabastina na produção de fosfato de inositol (IP). A figura mostra o efeito da administração crescente de SR 48692 (■), NT (○) e levocabastina (●) sobre a produção basal de IP em células transgênicas para o receptor NTR 2 (receptor de neurotensina do tipo 2) humano. Os valores estão representados pela media ± E.P.M. (Erro padrão da média) de 3 experimentos independentes e isolados (modificado de Richard et al., Mol. Pharmacol. (2001), 60: 1392). Analise e descreva o gráfico, apontando e sugerindo o tipo de ação de cada droga sobre o receptor. Questão 05: Efeito da ribavirina na produção de TNFα por macrófagos murinos induzido por MHV-3. Macrófagos coletados de camundongos BALB/cJ (1x10^6 /mL) foram estimulados com MHV-3 (MOI:2,5). Após 8h do estímulo, o sobrenadante da cultura foi coletado para a dosagem de TNFα por ELISA. Os dados estão apresentados como a média ± desvio padrão de 3 experimentos separados e realizados em duplicata. * representa p<0,01 quando comparado com o grupo controle ( J. Immunol., 160;3487, 1998). Descreva a figura e proponha um tipo estrutural de receptor que possa estar relacionado ao efeito observado, justificando sua resposta. Obs.: Ribavirina é um análogo sintético da guanosina com amplo espectro de ação contra viroses. MHV-3: vírus da hepatite murina 3. Questão 06. Observe a curva dose-resposta das drogas A, B, C e D. Em relação ao perfil demonstrado por cada droga para o mesmo receptor, induzindo o mesmo efeito. Considerando a linha tracejada como 100% da resposta, descreva a atuação de cada droga, comparando-as quanto à potência e eficácia.
Questão 07. Efeito da vareniclina em três subtipos de receptores nicotínicos da Acetilcolina (nrACh). Oócitos que expressam diferentes subtipos de receptores nicotínicos da ACh foram estimulados em concentrações crescentes de vareniclina; (A) Ação da vareniclina no subtipo α4β2; (B) Ação da vareniclina no subtipo α3β4; (C) Ação da vareniclina no subtipo α7. Os resultados foram normalizados de acordo com a resposta máxima da ACh e estão expressos como a média ± erro padrão da média (EPM; modificado de Mol. Pharmacol. 70:801, 2006). De acordo com as figuras abaixo, compare a atuação da vareniclina em cada subtipo de receptor estudado, descrevendo sobre o tipo de agonismo, bem como sobre a potência e a eficácia. Questão 08. A figura mostra o efeito da timoxamina sobre a contração arterial produzida pela noradrenalina. Para a realização do experimento, uma tira da artéria humana esplênica foi isolada e mantida “ in vitro” em solução de Krebs à 370 C. A artéria foi estimulada com noradrenalina na ausência (○) ou na presença de timoxamina nas concentrações fixas de 10-8M (●), 10-7M (▲), 1O-6M (♦) e 10-5M (■) (adaptado de Birmingham et al., Br. J. Pharnac. (1969), 35: 127). Descreva a figura e analise o resultado, identificando a atuação de cada droga na tira arterial. Questão 09: A figura mostra o efeito de duas drogas (#1 e #2) relacionado com a sua ocupação nos receptores. Com base na figura, analise o gráfico e explique a farmacodinâmica observada na ocupação e no efeito de cada droga. A (^) B C
Lista Farmacocinética
1. A via de administração dos medicamentos paracetamol e ibuprofeno pode ter sido oral, pois a concentração das drogas no plasma no temo 0, é igual a 0, já que os medicamentos passam por várias estruturas antes da absorção. Ambas possuem caráter ácido, pois a absorção se inicia ao mesmo tempo (próximo de 0), indicando que as drogas começam a ser absorvidas no estômago. No que diz respeito à biodisponibilidade, a droga mais biodisponível é o ibuprofeno, porque seu nível máximo de concentração é maior que o do paracetamol. No gráfico, é possível observar que os dois medicamentos são mais biodisponíveis quando administrados em jejum. Isso ocorre, porque os lipídios presentes no alimento podem agir como sequestradores de fármacos, afetando sua absorção, também, ocorre a perda de superfície de contato, já que o alimento ocupa as microvilosidades, o que também prejudica a absorção das drogas. 2. A imidafenacina tem caráter hidrossolúvel. Por isso, a distribuição no líquido cefalorraquidiano é próxima de 0, já que sua hidrossolubilidade impede que ela ultrapasse a barreira hematoencefálica, formada por um conjunto de células lipídicas, que repelem substâncias hidrossolúveis. Por outro lado, é uma droga que possui tropismo para ambientes aquosos, se concentrando em locais ricos em água e, portanto, hidrofílicos, o que explica uma maior concentração do fármaco na bexiga e na glândula submaxilar. 3. Provavelmente, a via de administração do midazolam foi a via ora, já que sua concentração plasmática no tempo 0, é 0. Além disso, é um fármaco de caráter ácido, pois sua absorção se inicia próximo ao tempo 0, indicando que a absorção acontece na estrutura mais próxima da via oral e que também possui pH ácido: o estômago. Nos pré-tratados com placebo, o midazolam alcançou sua biodisponibilidade máxima, já que o placebo não exerce influência na performance do medicamento. No entanto, nos pré-tratados com rifampicina, o midazolam está menos
biodisponível, já que a rifampicina induz a formação de enzimas do Citocromo P450, que modificam o perfil farmacocinético do midazolam, pois ele será metabolizado por essas enzimas, que se ligarão à droga e diminuirão sua biodisponibilidade.
4. A via de administração é a intravenosa, pois essa via não possui a etapa de absorção e o fármaco tem sua concentração máxima no tempo 0. O paciente que sofreu danos renais, a nefrotoxidade como efeito adverso da droga, terá dificuldade na eliminação do fármaco, já que sua principal via de eliminação de drogas hidrossolúveis está comprometida. Por isso, a concentração plasmática da droga do paciente com nefrotoxidade é maior, podendo levar a uma insuficiência renal. 5. O gráfico mostra que excreção de metanfetamina é maior em meio ácido. Isso ocorre devido ela ser uma droga de caráter básico, o que faz com que ela ionize em meio ácido e seja facilmente eliminada. Já em pH básico, ela permanece em sua forma molecular, o que dificulta sua eliminação. 6. O gráfico trata da etapa da distribuição do valproato e a influência da albumina. Quando a concentração de albumina está aumentada, a concentração livre de valproato diminui, pois, a albumina tem a habilidade de sequestrar drogas ácidas, como é o caso do valproato, diminuído sua fração livre e, portanto, sua distribuição. Na quebra da ligação albumina-valproato, no fígado e rins, há um aumento da fração livre do valproato, ao voltar ao plasmo e se ligar a albumina novamente, a fração livre do valproato volta a diminuir. 7. O gráfico mostra a distribuição aparente da progesterona tritiada. Enquanto os níveis da progesterona diminuem no plasma, eles aumentam no endométrio, devido a distribuição nos tecidos. Por volta das 6 horas, a droga começa a ser eliminada, devido a diminuição da sua concentração no endométrio.
Lista Farmacodinâmica
1. A droga FE202158 é um agonista pleno, pois gera 100% de uma resposta, quando ligada ao receptor, enquanto a droga V1aR, é um antagonista, pois não gera resposta e promove o antagonismo competitivo reversível, demonstrado pelo deslocamento da curva para a direita (aumento da concentração do agonista) sem alteração da resposta máxima. 2. A droga CCPA é um agonista pleno, pois gera 100% de uma resposta quando ligada ao receptor, enquanto a capadenoson é um agonista parcial, pois gera resposta submáxima quando ligada ao receptor. A CCPA é mais eficaz, pois gera uma resposta maior, e também mais potente, pois tem uma menor EC50. 3. A: Agonista pleno, pois gera 100% da resposta quando ligada ao receptor. Y: Antagonista, pois não gera resposta, promovendo um antagonismo competitivo irreversível, demonstrado pela diminuição da resposta máxima em função da ligação ao antagonista ao receptor. 4. SR48692: Trata-se de uma droga agonista, pois gera resposta quando ligada ao receptor. NT: É antagonista, pois não gera resposta quando ligada ao receptor. Levocabastina: É um agonista inverso, pois inativa o receptor e gera um efeito inverso. 5. A ribavarina é uma droga agonista, pois tem capacidade de gerar resposta quando ligada ao receptor. Já o MHV-3 é um antagonista, que realiza o antagonismo competitivo irreversível, indicado pela diminuição da resposta do agonista. O tipo estrutural do receptor é o nuclear, em razão da produção da citocina TNFa. 6. A, C e D são agonistas plenos, pois geram 100% da resposta quando ligadas ao receptor, já a droga B é um agonista parcial, gerando uma resposta submáxima
quando ligada a um receptor. As drogas A, C e D possuem maior a mesma eficácia, sendo maior que a eficácia de B, pois geram resposta máxima. No entanto, a droga B é mais potente que as demais, pois sua EC50, que é inversamente proporcional a potência, é menor. Nesse sentido, a segunda droga mais potente é a A, a terceira a C e a de menor potência é a D.
7. A vareniclina atua como agonista parcial em A e B, gerando resposta submáxima quando ligada ao receptor, enquanto em C, ela atua como agonista pleno, gerando 100% de resposta quando ligada ao receptor. A droga mais potente é a representada em A, pois seu EC50 é menor, a segunda mais potente é a da figura C e de menor potência (maior EC50) é a da B. No que diz respeito a eficácia, a droga mais eficaz é a ligada ao receptor a7, na figura C, pois foi a de maior resposta, a segunda droga mais eficaz foi a representada em B e a menos eficaz (gerou menor resposta), em A. 8. A noradrenalina é um agonista pleno, pois gera 100% de resposta quando ligada a um receptor, já a timoxamina é um antagonista, pois não gera resposta. Assim, a timoxamina causa o antagonismo competitivo reversível, indicado no gráfico pelo deslocamento da curva para direita, sem alteração da resposta máxima. 9. A droga #1 gerou a resposta máxima somente quando ocupou 100% dos receptores, já a #2 gerou 100% da resposta após ao ocupar menos de 50% dos receptores. Isso ocorre devido ao fato de a droga #2 possuir uma afinidade maior pelo receptor. 10. a) A estrutura do receptor é metrabotrópico acoplado à proteína Gq, porque ativa a fosfolipase C (PLC). b) A (-)-trans-PAT é um agonista inverso, pois gera efeito inverso, reduzindo a atividade basal.
