Farmacologia: Exercícios e Questões para Estudo, Resumos de Farmacologia

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RESUMÃO - 1

O

BIMESTRE

FARMACOLOGIA

LAURA ZABISKY

FARMACOLOGIA- 1

O

BIMESTRE PROF. SIMONE MARQUES BOLONHEIS DE CAMPOS Avaliação teórica: 0- 9 Questões discursivas e objetivas Atividade integradora: 0-1, último dia antes das provas do bimestre

• Avaliação de bula de um medicamento à escolha
• Bula para profissionais
• Arquivo será enviado para as turmas Bibliografia
• Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da terapêutica
• Katzung. Farmacologia básica e clínica.
• Rang & Dale. Farmacologia. CONTEÚDO PROGRAMÁTICO
• Farmacologia geral
• Farmacocinética – o que o nosso organismo faz ao fármaco
• Farmacodinâmica – o que o fármaco faz ao organismo
• Fármacos que atuam no sistema nervoso autônomo (SNA)
• Fármacos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios
• Fármacos que atuam no trato gastrointestinal
• Fármacos antimicrobianos o Antibacterianos o Antivirais CONCEITOS BÁSICOS – 01/03/ “Ciência que estuda as alterações produzidas nos organismos vivos por substâncias quimicamente ativas.” Organismos Estudados
• Bactéria – fungos
• Animal
• Homem – órgãos INTEGRAÇÃO A farmacologia busca promover o conhecimento por meio da integração da: Fisiologia – Bioquímica(química) – Microbiologia/Parasitologia – Patologia/Imunologia “Todas as substancias são venenos, não existe nada que não seja veneno. Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio.”

o Um exemplo de fármaco que pode ser semissintético é a heroína, que é produzida por meio da extração do composto desde a morfina.

• Biotecnologia : utilização da insulina em colônias de bactérias que são treinadas para produzirem insulina sozinhas. NOMENCLATURA DOS FÁRMACOS
• Sigla: GR 43175
• Nome químicos : 3 [2 (dimetilamino)etil] N metil 1H indol 5 metano sulfonamida. (é impraticável, pois é muito extenso e complexo)
• Nome genérico : sumatriptana
• Nome registrado ou comercial : Imigran®, Sumax ® CONCENTRAÇÃO E DOSE
• Concentração : quantidade de fármaco utilizada em preparação in vitro. Unidades: mmol/L, mg/ml.
• Dose: quantidade de fármaco administrado in vitro. Unidades: mg/kg, mg/m^3 , ml. Exemplo: Suspensão oral 5 mg/ml Dose para criança 20 kg, 1 mg/kg Ou seja, 4 ml “dose”
• Unidades internacionais: (UI), geralmente presente em insulina, heparina, vitaminas. Em geral são produtos de origem animal. POSOLOGIA Quantidade (dose) de um medicamento (por ex: 1 comprimido de 400 mg) que deve ser fornecida a um paciente por determinada técnica (por ex: via oral), com intervalo de tempo constante (por ex: a cada 6 horas), durante um período de tempo (por ex: durante 3 dias) para alívio de um sintoma ou tratamento de uma doença. Exemplo de tipos de forma:
• Gotas
• Solução
• Comprimido A posologia será diferente dado ao objetivo com o qual será usado, por exemplo: → Antitérmico – 200 mg Ibuprofeno → Analgésico – 400 mg → Anti-inflamatório – 600 mg MECANISMO DE AÇÃO São as alterações bioquímicas que o fármaco produz na célula. É a forma com o qual o fármaco irá se associar ao receptor e provocar sua reação. Depende de um: 1. Alvo 2. Local de ligação 3. Dinâmica de ligação 4. Ação desencadeada

Exemplo: Lidocaína

• Lidocaína (anestésico local) → bloqueia os canais de sódio regulados por voltagem → inibe de geração de potenciais de ação.
• Esse, portanto é o mecanismo de ação da Lidocaína. A partir de um mecanismo de ação podemos prever os efeitos que o fármaco tem no organismo, o que chamamos de efeitos farmacológicos. Para lidocaína o alvo são os canais de sódio regulados por voltagem, localizados nos neurônios sensitivos, motores, SNC, e musculo cardíaco. Ira provocar a nível dos:
• Neurônios sensitivo = diminuição da sensibilidade – por ser um anestésico local o efeito desejado deve ser aqui.
• Neurônios motores = paralisia motora
• SNC = elimina vias inibitórias, aumentando a excitabilidade o que provoca convulsões
• Coração = Diminui as propriedades cardíacas. o A nível do coração a lidocaína será arritmogênica ou antiarrítmica dependendo da dosagem. EFEITO TERAPEUTICO É o efeito desejado no momento, que vai definir a indicação do fármaco. O efeito terapêutico desejado, por exemplo no caso da lidocaína é de anestésico local, podendo a Lidocaína ser indicada. A lidocaína também pode ser utilizada por via intravenosa tendo como alvo os canais do coração por causa do seu efeito antiarrítmico, sendo indicada para arritmias pós-infarto, por exemplo. REAÇÕES ADVERSAS - 07/03/ São classificadas em 3 tipos: EFEITOS COLATERAIS Causados pelo próprio mecanismo de ação do fármaco, em local diferente do alvo terapêutico. Exemplo: a aplicação terapêutica desejada é o efeito antiarrítmico da lidocaína, então os efeitos colaterais seriam paralisia motora, convulsões (ao agir no SNC) e efeito anestésico local. →A intensidade e o surgimento dessas reações são dependentes da dose aplicada do fármaco e são previsíveis. →A “culpa” desses efeitos é do fármaco, não do paciente, já que são dependentes da dose. Efeitos colaterais do fármaco Hipersensibilidade (^) Idiossincrásicas

solução se atraem tão fortemente que formam um precipitado branco inviável a se administrar. Lembrando que essa incompatibilidade ocorre mesmo fora do organismo, se colocados em um frasco esse precipitado já aparece, diferentemente das interações a seguir.

• Farmacocinética > grupo mais frequente de interações o Exemplo: Ao se tomar tetraciclina (antibiótico) com leite, por exemplo, essa classe de antibacterianos leva a uma incompatibilidade farmacocinética ao se associar com o leite dentro do organismo do indivíduo, pois se liga fortemente com cátions bivalentes (cálcio do leite). Quando isso ocorre no estomago, a absorção do antibiótico é corrompida.
• Farmacodinâmica o O problema está no alvo de ação. Ao administrar um fármaco A e um fármaco B juntos, o B pode competir com o A pelo mesmo receptor para chegar ao mesmo alvo impedindo a ação de A, por exemplo. CONTRAINDICAÇÃO Pode ser de duas maneiras:

1. Absoluta: nunca pode ser colocado naquele indivíduo. − Exemplo: Isotretinoína, utilizada no tratamento de acne, em gestantes.
2. Relativa: depende de circunstancias do indivíduo. − Exemplo: paciente com diabetes 2, com muito colesterol e gordura visceral. Passa pela cabeça do médico prescrever B-bloqueador, que aumenta a glicemia e aumenta o HDL. Todavia, em pacientes com insuficiência cardíaca, o benefício é maior que o risco e, portanto, se pode prescrever. PLACEBO

• Todo tratamento ou substância inerte.
• Efeito placebo: resposta a substância ou tratamento sem qualquer efeito terapêutico. Exemplo: Ansiolíticos podem ter faixa de placebo de 25%, assim 3 em cada 10 respondem ao efeito placebo. FARMACOCINÉTICA PARTE 1 Farmacêutica: anterior à farmacocinética, é o formato que o princípio ativo é veiculado (comprimido, cápsula, suspensão)
• Desintegração: após ser ingerido o comprimido (por exemplo) será desintegrado.
• Solubilização: após desintegrar se solubiliza para chegar à circulação; ou quando já é ingerida como líquido essa etapa não é necessária, o fármaco vai direto à circulação. Fases Farmacocinética:
• Absorção
• Distribuição
• Biotransformação
• Excreção

TRANSPORTE ATRAVÉS DE BARREIRAS Em todos os compartimentos do organismo o fármaco precisa atravessar membranas biológicas, para alcançar os resultados desejados, para tanto ele irá utilizar dos meios descritos abaixo. PERMEAÇÃO

• Difusão passiva: aquosa e lipídica
• Canais ou poros: aquosos e iônicos
• Transportadores: difusão facilitada e transporte ativo
• Endocitose (principalmente pinocitose) **Difusão passiva, transportadores e endocitose são os principais meios. DIFUSÃO PASSIVA 1. Aquosa a. Espaço intersticial b. Citosol c. Junções celulares 2. Lipídica a. Mais importante i. Substancias que passam, apolares e lipossolúveis ii. Substancias extremamente lipossolúveis: não passam!! TRANSPORTADORES ESPECIAIS (PORTADORES) Estão associados ao:

1. Transporte ativo
2. Difusão facilitada Estão presentes no:

• Trato gastrointestinal
• Barreira hematoencefálica
• Rins Os transportadores possuem algumas particularidades: são saturáveis, específicos e são passiveis de competição. Resistencia a Fármacos
• ABC
• Glicoproteína P (MDR1) receptores (proteicos)
• MRP

→Esse é outro motivo pelo qual locais inflamados tem maior absorção pois aumenta os espaços entre as células devido vasodilatação. Fármacos hidrossolúveis não passam para o SNC sem transportadores, já os lipossolúveis sim. Ligados ao Fármaco/Medicamento:

1. Lipossolubilidade Fármacos que possuem solubilidade lipídica elevada atravessam melhor as membranas, devido à alta concentração de fosfolipídios. Se o fármaco for hidrossolúvel, portanto, ele terá dificuldade para atravessar. O mesmo acontece quando ele for lipossolúvel demais, pois ele vai grudar nos lipídios de membrana, em particular com colesterol. → Medida de solubilidade lipídica Coeficiente de partição (Coeficiente óleo/água): o fármaco ideal é o que se difunde pela água, mas tem mais componentes lipossolúveis para atravessar a membrana, assim ao misturar óleo e água as fases se separam igualmente. 2. Peso molecular/tamanho da partícula Moléculas com o peso molecular menor passam facilmente pelos transportes, já as maiores não. Existem algumas substâncias como a insulina, por exemplo, que não fica sozinha em meio aquoso, formando grupinhos, o que é bem problemático. Exemplo: a anfotericina B, um antifúngico, é o exemplo tanto de grande peso molecular quanto de lipossolubilidade. Essa anfotericina não se dissolve em líquidos, e ao tentar passar pela membrana ela se adere aos colesteróis, e esse é seu mecanismo pois se adere ao fungo quebrando sua membrana. Se administrada por via intravenosa ao ser expulsada pelos rins, por ser muito grande e muito lipossolúvel, se adere aos glomérulos renais, abrindo poros neles, causando nefrotoxicidade. Por isso deve ser administrada por via cutânea, tópica. 3. Grau de ionização → Ácidos ou bases fracas: Os ácidos fracos (HA) são doadores de prótons e bases fracas (BH+) são aceptores de prótons. A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. → Forma ionizada ou não ionizada: por regra tudo que carrega íon tem dificuldade de ser absorvido, já a forma não ionizada não.

Cuidado!!!

Substancias extremamente lipossoluveis não atravessam a membrana plasmática, e portanto não são recomendadas.

Forma ionizada ou não ionizada: O pH local determina se as moléculas serão ionizadas ou não. → Um ácido fraco em pH ácido atravessa barreiras pois o meio já tem excesso de prótons, então ele não precisa se livrar do seu próprio H+, permanecendo não ionizado. → Um ácido fraco em pH básico solta seu H+ para o meio pois este se encontra em falta de ácidos, assim o ácido fica na forma de ânion (ionizado), que não atravessa barreiras. → Por regra geral um ácido fraco gosta de ser absorvido em meio ácido. Enquanto que um ambiente alcalino desfavorece sua absorção. → Uma base fraca em ph ácido não atravessa barreiras. Do contrário, se o meio tiver pouco hidrogênio, ou seja, alcalino, ela fica na forma neutra atravessando a barreira. **Lembrar do Pka, 50% ionizado e 50% não ionizado

4. Concentração Haverá um transporte passivo continuo, o que significa que se você aumentar a concentração dela aumentará a absorção. Entretanto, esse princípio não pode ser aplicado, não será verdade, para substâncias que utilizam transportadores. INTERAÇÃO FÁRMACO-ALIMENTOS NA ABSORÇÃO Podem aumentar ou reduzir a velocidade de absorção. Alimentos: → Retardam esvaziamento gástrico: diminui a velocidade de absorção do fármaco, quanto mais tempo ele passar no estomago mais tempo levará para ser absorvido. → Formam complexos: como, por exemplo, a tetraciclina que se associa ao Ca+ do leite, formando complexos que não serão absorvidos. → Alteram o meio com os lipídeos da dieta: se o fármaco é hidrossolúvel o fármaco será ainda menos absorvido, pelo contrário se o fármaco é lipossolúvel o grau de absorção será ainda maior se tiver uma dieta lipídica. → Aumentam pH por causa do alimento: se um fármaco ácido for ingerido com um alimento ele terá um retardo na absorção. Então os alimentos favorecem a absorção de fármacos básicos e retardam os ácidos. RESUMO DOS FATORES QUE INFLUENCIAM ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Fatores ↑ Absorção ↓ Absorção Concentração Maior Menor Peso molecular Pequeno Grande Solubilidade Lipossolúvel Hidrossolúvel Forma farmacêutica Líquida Sólida Dissolução sólidos Grande Pequena Área absortiva Grande Pequena Espessura da membrana Menor Maior Circulação local Grande Pequena Condições patológicas Inflamação, queimadura Edema, choque

Como substâncias ionizadas

são absorvidas?

Por meio de transportes, ou não são absorvidas!!!!!!!!

o Pele, musculo esquelético e tecido adiposo, costumam receber o fármaco depois pois possuem um fluxo sanguíneo de distribuição lenta.

• O fármaco pode ir pelo sangue através de associação com proteínas ou dissolvido no sangue.
• Nos órgãos onde chega mais rápido os fármacos também irão sair mais rápido e o mesmo se aplica aos tecidos onde chegam depois. Distribuição Administração Absorção a partir do sitio de aplicação PLASMA Tecidos suscetíveis Tecidos metabolizadores Tecidos indiferentes Tecidos excretores Fígado Rins ÁGUA CORPORAL TOTAL Volume Extracelular Plasma – 14 L Volume intersticial – 10 L P/ uma pessoa de 70 kg Volume Intracelular – 28 L **** QUADRO QUE IREMOS UTILIZAR Compartimentos hídricos Volume (L) Volume (L/kg) Plasma 4,0 0, Liquido extracelular 14 0, Liquido intracelular 28 0, Total 42 0, LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS O fármaco pode viajar ligado a proteínas plasmáticas, todavia apenas o fármaco que está livre consegue atravessar a membrana plasmática. Então se considera que o fármaco que irá exercer sua função é aquele que não está unido a proteínas. Livre Fármaco no Sangue Ligado a proteínas plasmáticas
• Livre: exerce ação e produz efeito, que pode ser no local de efeito ou no local de excreção.
• Ligada: reserva de fármaco, pois não pode ser eliminada ou absorvida.

PROTEÍNAS QUE FAZEM O TRANSPORTE → Albumina- costuma se ligar a fármacos ácidos fracos → Alfa-1 glicoproteína ácida - costuma se ligar com bases fracas → Lipoproteínas (lipossolúveis)

• A ligação que acontece entre o fármaco e as proteínas é instantânea e deve ser reversível.
• Sempre que parte da fração abandona o plasma a proporção correspondente se desliga das proteínas. A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmáticas depende de 3 fatores:

1. Concentração de fármaco livre: quanto mais fármaco administrado mais sítios são ocupados, podendo ser controlada pela dose.
2. Sua afinidade pelos sítios de ligação: não pode ser controlada pois é característica química do fármaco.
3. A concentração da proteína: pode ser variável de pessoa a pessoa. Na maioria das pessoas, por exemplo, concentrações de albumina são constantes, mas essa concentração passa a ser diferente e importante em pacientes com problemas hepáticos ou desnutrição grave que tem menos proteínas em geral. EXEMPLO: AUMENTO DA FRAÇÃO LIVRE

• Hipoalbuminemia o Cirrose **, síndrome nefrotica, desnutrição grave e uremia
• Envelhecimento o Diminuição da capacidade de ligação
• Gestação o Hemodiluição ALGUNS EXEMPLOS DE TAXA DE LIGAÇÃO PROTEICA Fármaco Ligação

1. Oxacilina 94 %
2. Benzilpenicilina 65 %
3. Cefalotina 50 %
4. Cefalexina 15 %
5. Warfarina 97 % A concentração de fármaco livre Sua afinidade pelos sítios de ligação A concentração da proteína

Exemplo : EXERCÍCIO Paroxetina: Vd= 17 L/kg Enoxaparina: Vd = 0,12 L/kg

1. Qual é melhor distribuído?
2. Onde estão distribuídos?
3. Qual seria o local de ação principal destes fármacos? Use a tabela de distribuição de água corporal para responder. FARMACOCINETICA – PARTE 2 Eliminação = depuração: método ou processo onde o fármaco perde a sua atividade.

• A eliminação pode ocorrer por duas vias: o Via hepática – gera um metabólito que não tem mais atividade. o Via renal – o rim não tem uma alta capacidade de biotransformação. Quando a eliminação é renal significa que o rim joga essa substancia para fora, lhe dando caráter de órgão de eliminação e excreção. Excreção: é a saída definitiva do fármaco/substancia do organismo.
• No processo de excreção é onde você buscará metabolitos eliminados pela metabolização hepática, ou eliminados pelo rim. PROCESSOS DE ELIMINAÇÃO HEPÁTICO – BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS Biotransformação ou metabolismo = toda alteração química que os fármacos sofrem no organismo, geralmente por processos enzimáticos. Etanol (8,2 g) Idoso (50% peso) Jovem (60% peso) Plasma: 0,31 g/L Total: 0,33 g/L Plasma: 0,198 g/L Total 0,20 g/L

LOCAIS DE BIOTRANSFORMAÇÃO

• Fígado: importância da função hepática, qualquer mudança grave no fígado irá se transcrever como uma redução acentuada da biotransformação do fármaco.
• Sangue: estereses plasmáticas são proteínas que estão no sangue que rapidamente metabolizam algumas substancias, assim elas perdem sua função. Exemplo: substancias similares a Acetilcolina.
• Pulmão: metaboliza parcialmente alguns anestésicos ou, por exemplo, corticoesterases inalatórios que são metabolizados no próprio pulmão.
• Intestino: monoaminoxidase (MAO) é uma enzima presente no intestino que degrada alguns fármacos antes que possam ser absorvidos. Por que ocorre? O rim só consegue eliminar substancias que sejam hidrossolúveis, portanto, o objetivo é transformar uma substancia que seja lipossolúvel em hidrossolúvel. Esse processo é alcançado por meio de uma série de reações. REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO Reações de Fase I → Produtos se tornam quimicamente mais reativos ou inativos. O fármaco também pode sair inalterado. → Reações de: o Oxidação ▪ Oxidação microssomal- adição de O 2 ou remoção de hidrogênio da molécula. – Maioria efetuada pela família das isoenzimas citocromo P- 450. ▪ Oxidação não microssomal – adição de O 2 ou remoção de hidrogênio da molécula. poucas substâncias são metabolizadas por enzimas encontradas no citosol ou mitocôndrias.
• Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase, oxidam etanol e acetaldeído.
• Monoaminoxidase (MAO) oxida epinefrina, norepinefrina, dopamina e serotonina.
• Xantina oxidase o Redução ▪ Adição de hidrogênio à molécula do fármaco. ▪ Enzimas encontradas tanto na fração microssomal quanto não microssomal. ▪ Exemplos de substâncias químicas, clorafenicol e naloxona. o Hidrolise ▪ Substâncias químicas com ligação éster ou amida. ▪ Esterases encontradas no plasma, fígado e outros tecidos. ▪ Acetilcolina, succinilcolina e procaína. ▪ Amidases são enzimas não microssomais encontradas primariamente no fígado. Lipossolúvel Hidrossolúvel Excreção renal

RESUMINDO INDUÇÃO E INIBIÇÃO DE ENZIMAS (CYP) - FASE I DA BIOTRANSFORMAÇÃO Fatores que interferem no metabolismo - Uso simultâneo de fármacos: Indução: aceleração do metabolismo, assim o fármaco deixa o organismo mais rapidamente.

• Aumento da atividade por fármacos que simulam cofatores enzimáticos.
• Aumento da síntese da proteína, o fármaco pode se ligar a receptores celulares que irão induzir um aumento numérico da produção da enzima.
• Fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazona – aumentam a síntese de enzimas citocromo P- 450 aumentando a taxa de biotransformação dos fármacos.
• Pode explicar alguns tipos de tolerância. Exemplo: Fármaco A pode alterar a metabolização de um fármaco B por induzir a formação de enzimas que irão metabolizar mais rapidamente o remédio que foi administrado simultaneamente, assim o fármaco B perde o efeito rapidamente. O fármaco A pode também se auto induzir gerando um número maior de enzimas, perdendo ao longo dos dias o efeito por adquirir tolerância. Fenômeno de perda de efeito = **Tolerância *** No caso de um fármaco, se ele for induzido ele será inativado mais rapidamente. *No caso de um pró-fármaco, ele se transformará em um fármaco mais rapidamente, portanto será ativado mais rapidamente. Inibição: redução do metabolismo.
• Por um fármaco que se apresente como falso substrato (ativo).
• Por um fármaco que atue por mecanismo alostérico.

Exemplo: Interação entre Estatina e Itraconazol. O itraconazol inibi a enzima que elimina a estatina, produzindo acumulo de estatina no organismo, o que pode gerar rabdomiólises. Reações de Fase II

• Conjugação com ácido glicurônico
• Conjugação com aminoácidos
• Conjugação com sulfatos
• Metilação
• Acetilação
• Síntese de ácido mercapturico *O grande problema da fase II é o esgotamento das moléculas doadoras. A substancia após passar pela fase de conjugação, metilação ou acetilação está completamente hidrossolúvel, ou seja, está pronta para ser eliminada pela urina. REVISÃO 1) Fármaco ativo → Fase I → metabolito inativo 2) Fármaco inativo → Fase I → fármaco ativado 3) Fármaco ativo → Fase I → metabólito ativo 4) Fármaco ativo → Fase I → pode gerar um metabólito com atividade diferente Pro-fármacos: são fármacos inativos que são ativados após o processo metabólico plasmático, tecidual ou hepático (principal). Em geral são mais lipossolúveis, portanto são absorvidos mais rápido. Exemplos de fármaco – pró-fármacos a. Enalapril → enalaprilato b. Levodopa → Dopamina c. Bambuterol → Terbutalina d. Prednisona → Prednisolona e. Codeína → Morfina f. Alfa- Metildopa → alfa- metilnoradrenalina Por que usar pró-fármaco? Por uma questão de selecionar o local de ação. Da lista acima principalmente a Levodopa e a Alfa- metildopa. Também é devido a uma melhor absorção do pró-fármaco, e também para evitar o metabolismo de 1ra passagem no fígado. Em caso de disfunção hepático o que acontece com o pró-fármaco? Em caso de disfunção hepática, é necessário dar o fármaco e não o pro-fármaco ou trocar o tipo de fármaco dado ao paciente, pois o pro-fármaco não será devidamente metabolizado. Enzimas: Transferases São enzimas que transferem um dado grupo para um dado fármaco que o torna pronto para a eliminação.