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Farmacologia do Diabetes, Resumos de Farmacologia

Farmacologia do Diabetes - conteudo teórico

Tipologia: Resumos

2021

Compartilhado em 27/06/2021

Laís-Gomes-1603
Laís-Gomes-1603 🇧🇷

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Pâncreas
A porção exócrina que constitui 99% da massa pancreática secreta
bicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrintestinal (GI).
As ilhotas pancreáticas que secretam hormônios endócrinos estão dentro
do tecido exócrino. São chamadas de Ilhotas de Langerhans:
As células α liberam glucagon;
As células β liberam insulina;
As células D liberam somatostatina e gastrina;
As células PP liberam polipeptídio pancreático.
A insulina promove a captação e o armazenamento da glicose e de outras
pequenas moléculas que contêm energia.
Os hormônios “contra-reguladores” glucagon, catecolaminas
(norepinefrina e epinefrina do SNS e da medula supra-renal),
glicocorticóides (cortisol do córtex da supra-renal) e hormônio do
crescimento (hipófise) antagonizam a ação da insulina e promovem a
liberação de nutrientes.
O hormônio leptina regula o balanço energético a longo prazo e a resposta
neuroendócrina ao armazenamento de energia. A leptina é secretada
pelos adipócitos, e a sua concentração é proporcional à massa total de
gordura. Ela promove a anorexia e permite ao sistema endócrino
desempenhar funções que consomem energia.
A hipoglicemia, causada pelo excesso de insulina exógena, não só reduz a
secreção da endógena como provoca a secreção de um conjunto de
hormônios “contrarreguladores”.
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Pâncreas

A porção exócrina — que constitui 99% da massa pancreática — secreta

bicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrintestinal (GI).

As ilhotas pancreáticas que secretam hormônios endócrinos estão dentro

do tecido exócrino. São chamadas de Ilhotas de Langerhans :

➽ As células α liberam glucagon;

➽ As células β liberam insulina;

➽ As células D liberam somatostatina e gastrina;

➽ As células PP liberam polipeptídio pancreático.

A insulina promove a captação e o armazenamento da glicose e de outras

pequenas moléculas que contêm energia.

Os hormônios “contra-reguladores” — glucagon , catecolaminas

(norepinefrina e epinefrina do SNS e da medula supra-renal),

glicocorticóides (cortisol do córtex da supra-renal) e hormônio do

crescimento (hipófise) — antagonizam a ação da insulina e promovem a

liberação de nutrientes.

O hormônio leptina regula o balanço energético a longo prazo e a resposta

neuroendócrina ao armazenamento de energia. A leptina é secretada

pelos adipócitos, e a sua concentração é proporcional à massa total de

gordura. Ela promove a anorexia e permite ao sistema endócrino

desempenhar funções que consomem energia.

A hipoglicemia, causada pelo excesso de insulina exógena, não só reduz a

secreção da endógena como provoca a secreção de um conjunto de

hormônios “contrarreguladores”.

Estado Pós-Prandial

Depois de uma refeição, os carboidratos complexos são decompostos a

monossacarídios (glicose, galactose e frutose) no TGI e transportados pela

membrana apical. Depois, os açúcares são transferidos pela membrana

basal para os espaços intercelulares, e os açúcares prosseguem nos

capilares. Quando a glicose no sangue é captada pelas células B do

pâncreas, as células liberam insulina nos capilares, que acabam drenando

na veia porta. Por conseguinte, o fígado recebe as maiores concentrações

de insulina;

➽ O fígado e os outros tecidos de armazenamento de energia, como

o músculo esquelético e o tecido adiposo, constituem os principais

alvos teciduais da insulina

Jejum

À medida que a concentração plasmática de glicose diminui, as células A

do pâncreas passam a liberar quantidades crescentes de glucagon,

enquanto as células B secretam quantidades decrescentes de insulina.

O glucagon mobiliza a glicose do fígado ao estimular a gliconeogênese e

a glicogenólise, os níveis de catecolaminas e de glicocorticóides também

aumentam, promovendo a liberação de ácidos graxos do tecido adiposo

e a degradação das proteínas a aminoácidos no músculo.

Insulina

A insulina é inicialmente sintetizada nas células B do pâncreas na forma de

pré-pró-insulina, que é clivada a pró-insulina e, a seguir, processada em

insulina e peptídio de conexão (C) livre.

O principal fator que controla a síntese e a secreção de insulina é a

concentração de glicose no sangue. As células B respondem tanto à

concentração absoluta de glicose quanto à taxa de mudança do nível.

Há uma liberação basal constante

de insulina, e um aumento da

glicose no sangue estimula uma

descarga adicional. Essa resposta

possui duas fases: uma fase inicial

rápida que reflete a liberação do

hormônio armazenado, e uma fase

tardia mais lenta que reflete a

liberação contínua do hormônio

armazenado e a síntese de novo

hormônio

No estado basal, a membrana plasmática da célula B encontra-se

hiperpolarizada, e a taxa de secreção de insulina da célula é baixa. A

glicose, quando presente, penetra na célula através de transportadores

GLUT2 na membrana plasmática e é metabolizada, gerando ATP

intracelular.

Aumento do ATP nas células B =

bloqueio os canais de K+^ sensível

ao ATP = Diminui o efluxo de K e

aumenta a [] intracelular =

despolarização da membrana =

abertura dos canais de cálcio

dependentes de voltagem =

influxo de Ca2+ = estimula a

secreção de insulina pela fusão

das vesículas.

A liberação de insulina é inibida

pelo sistema nervoso simpático,

a epinefrina eleva a glicemia

através da inibição da liberação de insulina (via receptores α2-adrenéricos)

e por promover glicogenólise através dos receptores β2 no músculo estriado

e no fígado.

➽ Em alguns pacientes, as células B acabam perdendo a sua capacidade

de acompanhar o ritmo das demandas de insulina.

Embora os pacientes com diabetes Tipo II geralmente tenham níveis

circulantes elevados de insulina, eles não são suficientes para superar a

resistência à insulina nos tecidos-alvo.

➽ A incapacidade final de compensação pode resultar da perda dessas

células através de aumento de apoptose ou de uma renovação

diminuída dessas células.

Esse desequilíbrio leva à hiperglicemia e dislipidemia , visto que o fígado e o

tecido adiposo mobilizam inapropriadamente substâncias energéticas a

partir dos tecidos de armazenamento.

Complicações

No diabetes Tipo I não-controlado, a ação dos hormônios contra-

reguladores, sem qualquer oposição, leva à cetoacidose , que pode evoluir

rapidamente para o coma e a morte. Em geral, não ocorre cetoacidose no

diabetes Tipo II, visto que esses pacientes produzem habitualmente insulina

endógena.

A ocorrência de hiperglicemia extrema no diabetes Tipo I ou Tipo II pode

causar uma síndrome hiperosmótica, que resulta em alterações do estado

mental e que pode evoluir para convulsões, coma e morte.

Tanto o diabetes Tipo I quanto o Tipo II estão associados a patologia

vascular a longo prazo. Essas complicações crônicas consistem em

aterosclerose prematura, retinopatia, nefropatia e neuropatia por

hiperglicemia, hiperlipidemia e aumento da sinalização inflamatória no

decorrer de muitos anos.

A hiperinsulinemia é uma das várias condições passíveis de resultar em

hipoglicemia. A hipoglicemia é problemática, visto que o cérebro necessita

de um constante suprimento de glicose. Pode ser causada por overdose de

insulina por iatrogenia ou insulinoma (tumor).

Hemoglobina Glicada (HbA1C): Como a glicosilação não-enzimática

ocorre numa velocidade proporcional ao nível de glicose no sangue, e o

tempo de sobrevida dos eritrócitos é de cerca de 120 dias, o nível de HbA1c

fornece uma estimativa do nível médio de glicemia no decorrer dos vários

meses precedentes. Em conseqüência, o valor da HbA1c pode estar

elevado em um paciente que, ao mesmo tempo, apresenta níveis normais

Estratégias de Terapia

O principal objetivo da terapia farmacológica no diabetes consiste em

normalizar os parâmetros metabólicos, como a glicemia, para reduzir o risco

de complicações a longo prazo.

DIABETES TIPO 1

➽ Administração de uma quantidade suficiente de insulina exógena para

obter normoglicemia, sem induzir hipoglicemia.

➽ O tratamento de DM1 produz normoglicemia e reverte a resposta de

inanição metabólica mediada pela ação dos hormônios contra-

reguladores sem qualquer oposição.

o Por exemplo, o tratamento com insulina reverte a degradação

dos aminoácidos no músculo e a cetogênese no fígado

DIABETES TIPO 2

➽ Em primeiro lugar, os pacientes obesos

devem empenhar-se para reduzir o peso

corporal e aumentar os exercícios físicos, a

fim de melhorar a sensibilidade à insulina.

➽ Os tratamentos farmacológicos incluem

agentes disponíveis por via oral que atuam

no sentido:

o De retardar a velocidade de

absorção da glicose no intestino

(inibidores da a-glicosidase)

o Aumentar a secreção de insulina

pelas células B (sulfoniluréias,

meglitinidas e compostos miméticos

do GLP-1)

o Aumentar a sensibilidade à insulina

nos tecidos-alvo (tiazolidinedionas e

biguanidas).

➽ Uso prolongado de corticóides, diuréticos

tiazídicos e fármacos anti-HIV pode

desencadear DM.

➽ Em geral, esses agentes são ineficazes para

pacientes com DM1, e para DM2 são

administrados em assosciação

Regulação fisiológica e farmacológica da homeostasia da glicose. Os carboidratos complexos da dieta são degradados a açúcares simples no trato GI, sob a ação de glicosidases. A seguir, os açúcares simples são absorvidos pelas células epiteliais GI e transportados no sangue. A glicose no sangue é captada por todos os tecidos metabolicamente ativos do corpo. Nas células do pâncreas, o metabolismo da glicose aumenta os níveis de ATP citosólico, que estimula a secreção de insulina. Em seguida, a insulina atua sobre receptores de insulina na membrana plasmática dos tecidos-alvo (músculo, tecido adiposo, fígado), aumentando a captação de glicose e o seu armazenamento na forma de glicogênio ou triglicerídios. A glicose também é captada por outras células e tecidos para suprir o metabolismo. Nas células musculares, a insulina promove o armazenamento da glicose sob a forma de glicogênio. Nas células adiposas, a insulina promove a conversão da glicose em triglicerídios. O receptor ativado pelo proliferador peroxissômico (PPAR ) também promove a conversão da glicose em triglicerídios nas células adiposas. Nas células hepáticas, a insulina promove o armazenamento da glicose sob a forma de glicogênio. O glucagon promove tanto a gliconeogênese quanto a conversão do glicogênio em glicose; a glicose gerada pela gliconeogênese ou a partir do glicogênio é transportada da célula hepática para o sangue. Observe que a glicose proveniente dos carboidratos complexos da dieta e a insulina secretada pelas células do pâncreas chegam ao fígado em altas concentrações através da circulação porta (não ilustrada). As intervenções farmacológicas que diminuem os níveis de glicemia incluem: inibição das ␣-glicosidases intestinais; administração de insulina exógena; uso de sulfoniluréias ou meglitinidas para aumentar a secreção de insulina pelas células ; e uso de biguanidas ou tiazolidinedionas para aumentar a ação da insulina no fígado e nas células adiposas, respectivamente. Os compostos miméticos do GLP-1 diminuem os níveis de glicemia através de vários mecanismos complementares (não indicados). O diazóxido inibe a secreção de insulina pelas células do pâncreas.

Afeta o Ciclo de Cori que é o ciclo de conversão de glicose em lactato nos músculos e depois do lactato em glicose no fígado. Por isso deve evitar em pacientes com hepatopatia, insuf. Cardíaca, respiratória, infecção, nefropatia e consumo excessivo de álcool. Também são úteis no tratamento de SOPC. Inibidores da Absorção Intestinal: Inibidores da a-Glicosidase “Bloqueadores de amido” Acarbose e Miglitol DM São análogos de carboidratos, que se ligam a a-GLD com muito mais afinidade, inibindo reversivelmente as a-GLD (maltase, sacarase e glicoamilase), com isso, aumentam o tempo de absorção = Níveis mais baixos de glicose pós-prandial. E aumentam a área de superfície intestinal para absorção para ser mais lenta. Não estimulam a liberação de insulina, nem aumentam a sensibilidade a ela* São ingeridos antes das refeições para ser efetivo. A acarbose é pouco absorvida , é biotransformada primariamente pelas bactérias intestinais, e alguns dos seus metabólitos são absorvidos e excretados na urina. O miglitol é muito bem absorvido , mas não tem efeitos sistêmicos. Ele é excretado inalterado pelos rins.

  • Não costumam causam hipoglicemia quando usados em monoterapia. Quando usados com outros fármacos pode causar. (TGI) Flatulência, diarreia e cólicas intestinais pelo gás liberado por bactérias no int. grosso. Pacientes com DII, ulcerações ou obstrução intestinal não devem usar. Têm maior utilidade para pacientes com hiperglicemia pós- prandial, e pacientes com início recente que apresentam hiperglicemia leve. São associados a um aumento moderado dos níveis plasmáticos de triglicerídios. Não altera os níveis de insulina plasmática Inibidores da DPP Sitagliptina Saxagliptina Linagliptina Alogliptina Vildagliptina Inibem a enzima DPP- 4 que é responsável pela inativação dos hormônios incretina, como o GLP- 1 = prolongamento da atividade dos hormônios incretina = aumento da liberação de insulina em resposta às refeições
  • redução na secreção imprópria de glucagon. Os inibidores da DPP-4 podem ser usados como monoterapia ou em associação com sulfonilureias, metformina, TZDs ou insulina. Os inibidores da DPP-4 são bem absorvidos após administração por via oral. Os alimentos não afetam a extensão da absorção. Inibidores potentes da CYP3A4/5, como ritonavir, atazanavir, itraconazol e claritromicina, podem aumentar a concentração de saxagliptina Em geral, os inibidores da DPP- 4 são bem tolerados. Os mais comuns são nasofaringite e cefaleia. Tem riscos para pancreatite . Diferentemente dos incretinomiméticos, estes fármacos não causam saciedade ou plenitude e são neutros em relação à massa corporal. Adjuvante da dieta e dos exercícios físicos e pode ser utilizada como monoterapia ou em associação com uma TZD ou com metformina. Incretinomiméticos – Agonistas da GLP- 1 Exenatida Liraglutida Os incretinomiméticos são análogos do GLP- 1 e exercem sua atividade atuando como agonistas de receptores de GLP-1. Esses fármacos melhoram a secreção de insulina dependente de glicose , retardam o esvaziamento gástrico , diminuem a ingestão de alimento aumentando a saciedade (sensação de plenitude), diminuem a secreção pós-prandial de glucagon e promovem a proliferação de células β. Consequentemente, diminuem o ganho de massa corporal, a hiperglicemia pós-prandial e os níveis de HbA1C . Sendo polipeptídeos, exenatida e liraglutida precisam ser administradas por via SC. A liraglutida tem longa meia- vida , permitindo dosificação diária única sem relação com as refeições. A exenatida tem meia-vida muito mais curta, precisa ser injetada duas vezes por dia 60 min antes de comer. Os principais efeitos adversos dos incretinomiméticos são náuseas, êmese, diarreia e constipação. Exenatida e liraglutida foram associadas com pancreatite. Os Glicose administrada por via oral resulta em maior secreção de insulina do que quando uma mesma quantidade é dada por via IV. Esse efeito é referido como “efeito incretina” e está fortemente reduzido no DM2. É causado pelo GLP-1 e PIGD.

Reposição de Insulina: Exógena Único tratamento p/ DM1 e tbm pode ser usada na DM insulina regular de ação curta, é idêntica à insulina endógena + íons zinco para obter estabilidade. insulina lispro de ação ultra-rápida, assemelha-se à insulina regular com exceção de uma seqüência de dois aminoácidos (lisina e prolina)e oferece flexibilidade pois pode ser injetada minutos antes de uma refeição. insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) de ação intermediária, é combinada com protamina que prolonga o tempo para a absorção da insulina. insulina ultralenta de ação longa, é uma suspensão cristalina de insulina e zinco em tampão de acetato que retarda o início de ação da insulina. insulina semilenta é semicristalina ou “amorfa” e de ação curta. insulina lenta é uma combinação de insulina cristalina (isto é, ultralenta) e semicristalina (isto é, semilenta) e zinco em suspensão em tampão de acetato. Tem ação intermediária. insulina glargina é uma insulina regular em que uma glicina substitui uma asparagina o que torna a pKa da insulina mais neutra, diminuindo a velocidade de sua absorção, tendo ação longa A insulina exógena é administrada para substituir a falta de secreção de insulina no DM1 ou para suplementar a secreção insuficiente de insulina no DM2. . O principal perigo da insulinoterapia é o de que a administração de insulina na ausência de ingestão adequada de carboidratos pode resultar em hipoglicemia. Em pacientes com DM2, a resistência à insulina é mais grave no músculo e no fígado do que nas células adiposas. Por isso, a insulina deposita calorias no tecido adiposo, e a insulinoterapia pode resultar em ganho de peso. Como a insulina é uma proteína sujeita a rápida degradação no trato GI, não é efetiva como agente oral, então é administrada por via parenteral, tipicamente com injeção subcutânea com deposição do hormônio. Quanto mais rápida a absorção, mais rápido o seu início de ação e mais curta a duração de ação. Os esquemas de insulina —são individualizados e ajustados a cada dia, de acordo com a atividade do paciente, o tamanho e a composição das refeições e os níveis de glicemia.

Em geral, a terapia de combinação com fármacos que afetam diferentes alvos moleculares e que apresentam mecanismos distintos de ação tem a vantagem

de melhorar o controle da glicemia, ao mesmo tempo que é possível utilizar uma dose menor de cada fármaco, reduzindo, assim, os efeitos adversos