Baixe Farmacologia Sistema Nervoso Autonomo e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity!
Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: Edilberto Antonio Souza de Oliveira - www.easo.com.br Ano: 2008
APOSTILA Nº 07
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO PARASSIMPÁTICO
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS
FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
RESUMO SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
O Sistema Nervoso no organismo humano controla, e, coordena as funções de todos os sistemas do organismo como também, ao receber os devidos estímulos, tem a capacidade de capaz de interpretá-los, e, desencadear respostas adequadas aos respectivos estímulos. Enquanto muitas funções do sistema nervoso dependem da vontade (voluntários), muitas outras ocorrem sem que tenhamos a consciência (involuntários) dessa integração com o meio ambiente. O Sistema Nervoso no organismo humano é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC), e, Sistema Nervoso Periférico (SNP). O SNC compreende o cérebro, o cerebelo, o bulbo, e, a medula espinal (ou espinhal). O Sistema Nervoso Periférico consiste em todos os neurônios aferentes (sensoriais), e, eferentes (motores). No Sistema Nervoso Periférico os nervos sensoriais e motores são constituídos por feixes de axônios. A maioria dos nervos é mista (sensitivos e motores). Os nervos são considerados cranianos quando partem do crânio, e, espinhais quando partem da medula. Os gânglios podem ser aferentes ou eferentes, sendo que os aferentes são os cranianos, e, espinhais. Os eferentes são autônomos. O Sistema Nervoso Periférico eferente se subdivide em Sistema Nervoso Somático (voluntário), e, Sistema Nervoso Autônomo (involuntário). O sistema nervoso autônomo é também chamado de visceral, vegetativo ou involuntário porque se encontra, em grande parte, fora da influência do controle voluntário, e, regula importantes processos do organismo humano como todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas; a contração e o relaxamento da musculatura lisa; os batimentos cardíacos, e, certas etapas do metabolismo intermediário, como a utilização da glicose (veja o esquema do sistema nervoso no final desta Apostila). Pode-se afirmar que, a função do Sistema Nervoso Autônomo, é a regulação do sistema cardiovascular, digestão, respiração, temperatura corporal, metabolismo, secreção de glândulas exócrinas, e, portanto, manter constante o ambiente interno (homeostase). A denominação de Sistema Nervoso Autônomo foi criada pelo fisiologista britânico John Langley (1853-1925), acreditando que os seus componentes funcionariam em considerável grau de independência do restante do sistema nervoso. O conceito demonstrou-se errado, e, outros nomes foram propostos. Mas nenhum deles mostrou-se mais apropriado prevalecendo o nome proposto por Langley. Embora para fins de estudo citamos apenas a divisão do sistema nervoso autônomo como parassimpático e simpático, pois, são incapazes de funcionar sem o sistema nervoso central (SNC), existe também o sistema nervoso entérico que possui capacidade de funcionar sem o SNC, e, consiste em neurônios situados nos plexos intramurais do trato gastrintestinal embora também receba influxos dos sistemas parassimpático e simpático. Os sistemas parassimpático, e, simpático exercem ações opostas em algumas situações, por exemplo, no controle da freqüência cardíaca, na musculatura gastrintestinal, mas, não exercem ações opostas em outras situações como em relação às glândulas salivares, e, o
músculo ciliar. Enquanto a atividade simpática aumenta no estresse, a atividade parassimpática predomina durante o repouso, e, a saciedade. Embora os músculos ventriculares não sejam inervados pelo sistema parassimpático, este sistema tem significativo controle no nodo sinoatrial, e, no nodo atrioventricular. Assim, ambos os sistemas, em condições normais, exercem o controle fisiológico contínuo de órgãos específicos. No estudo da Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo deve ser lembrado que a inibição farmacológica de um sistema permite a predominância da atividade do sistema oposto. Os principais transmissores do sistema nervoso autônomo são: Acetilcolina (no sistema nervoso parassimpático), e, a noradrenalina (no sistema nervoso simpático). Pois, a comunicação entre células nervosas, portanto, entre neurônios e órgãos efetuadores, ocorre através da liberação de sinais químicos (substancias químicas) específicos produzidos pelas terminações nervosas, denominados neurotransmissores. Esta liberação depende de processos provocados pela captação de íons cálcio e regulados pela fosforilação de proteínas plasmáticas. Existem receptores específicos para os neurotransmissores, pois, como são hidrofílicos, portanto, não lipossolúveis, não conseguem atravessar a membrana lipídica das células-alvo. Embora sejam neurônios considerados simpáticos, nem todos os neurônios pós-ganglionares simpáticos liberam a noradrenalina, como por exemplo, os neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam as glândulas sudoríparas, e, alguns vasos sangüíneos nos músculos esqueléticos que liberam a acetilcolina em vez da noradrenalina. (Veja tabela dos principais neurotransmissores no final da Apostila).
A via eferente autonômica é considerada bineuronal, simpática ou parassimpática, possuindo um neurônio pré-ganglionar, e, outro pós-ganglionar. A sinapse chamada ganglionar é a que se situa nos gânglios nervosos entre os neurônios pré- e pós-ganglionares, e, neurotransmissor das sinapses ganglionares, tanto simpáticas como parassimpáticas, é a acetilcolina , que também é o neurotransmissor da sinapse neuroefetora do sistema parassimpático. O neurotransmissor da sinapse neuroefetora do sistema simpático é a noradrenalina. Os gânglios simpáticos consistem em duas cadeias de 22 gânglios dispostos de forma segmentar, laterais à coluna vertebral, assim, as fibras pré-ganglionares simpáticas, geralmente, são curtas (os gânglios simpáticos estão próximos à coluna vertebral), enquanto as fibras pós- ganglionares simpáticas, de modo geral, são longas, pois, surgem nos gânglios vertebrais, e, seguem em direção às células efetoras inervadas. Os neurônios que liberam a noradrenalina são denominados de neurônios adrenérgicos ou noradrenérgicos. Os neurônios que liberam a acetilcolina são denominados de neurônios colinérgicos.
Resumo do sistema parassimpático. O sistema parassimpático é formado por algumas fibras que estão contidas nos pares cranianos III, VII, IX e X, e, por outras fibras que emergem da região sacra da medula espinhal. Esses nervos podem correr separadamente ou junto com alguns nervos espinhais. O mais importante nervo parassimpático é o vago (pneumogástrico), de ampla distribuição, que transporta as fibras parassimpáticas a praticamente todas as regiões do corpo com exceção da cabeça, e, das extremidades A acetilcolina , que é um composto de amônio quaternário, é sintetizada no citosol do neurônio a partir da acetil coenzima-A e da colina. A acetil coenzima-A tem origem mitocondrial, mas, tem como substrato a glicose que leva ao piruvato, sendo este é transportado para dentro das mitocôndrias onde é convertido em acetil-CoA. A colina provém da fenda sináptica, extracelular. A colina atravessa a membrana do terminal axônico por um mecanismo de transporte ativo específico, sendo que a combinação da acetil-CoA à colina é
neurônio e músculo estriado (placa mioneral); e, sinapse colinérgica ganglionar, entre neurônio pré-ganglionar e neurônio pós-ganglionar, tanto do sistema parassimpático como do simpático. Os receptores nicotínicos (estão diretamente acoplados aos canais catiônicos) são classificados em dois grupos: musculares, e, neuronais. Enquanto os receptores ou tipos musculares (Nm) são encontrados na junção neuromuscular esquelética; os receptores ou tipos neuronais (Nn) são encontrados principalmente no cérebro, e, em gânglios autônomos, e, terminação nervosa sensorial. (Como estes receptores existem na junção neuromuscular esquelética, portanto, na transmissão neuromuscular, as ações da acetilcolina são inibidas pelos bloqueadores neuromusculares como a tubocurarina, o pancurônio, o rocurônio, e, outros que serão estudados na Apostila Antagonistas Colinérgicos). Os receptores muscarínicos (estão acoplados a proteína G) são classificados em: M1 ou neural, M2 ou cardíacos, e, M3 ou glandular. Existem mais dois tipos de receptores muscarínicos que ainda não estão bem caracterizados. O receptores M1 ou neurais produzem excitação (lenta) dos gânglios (entéricos e autônomos), das células parietais (estômago), e, do SNC (córtex e hipocampo). O receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e provocam redução da freqüência cardíaca e força de contração dos átrios. Estes receptores também agem na inibição pré- sináptica. Os receptores M3 ou glandulares causam a secreção, contração da musculatura lisa vascular, e, relaxamento vascular (agindo no endotélio vascular).
Resumo do sistema simpático O sistema simpático se origina em neurônios localizados na medula toracolombar. Os axônios dessas células emergem da medula pelas raízes ventrais e se estendem até uma série de gânglios simpáticos que se encontram em diferentes regiões do corpo. Alguns gânglios se localizam no pescoço e no abdome, porém a maior parte se encontra na região torácica. Esses últimos formam a cadeia simpática lateral. Os neurônios adrenérgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina. No sistema simpático, a noradrenalina, portanto, é o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos autonômicos pós-ganglionares para os órgãos efetuadores. A noradrenalina é formada a partir do aminoácido tirosina , de origem alimentar, que chega até aos locais da biossíntese, como à medula adrenal, às células cromafins e às fibras sinápticas através da corrente sangüínea. A tirosina é transportada para o citoplasma do neurônio adrenérgico através de um carregador ligado ao sódio (Na+). A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina). A DOPA é transformada em dopamina através da enzima dopa descarboxilase (também denominada L-amino-descarboxilase ácida aromática), sendo, então, a DOPA descarboxilada para se transformar em dopamina. A dopamina recebendo a ação da enzima dopamina-beta-hidroxilase, transforma a dopamina em noradrenalina. A transformação da noradrenalina em adrenalina ocorre, em maioria, na medula supra- renal através da enzima feniletanolamina-N-metil-transferase. Depois de sintetizada, a noradrenalina é armazenada em forma ligada, no interior das vesículas, com ATP e com um grupo de proteínas heterogêneas chamadas cromograninas, constituindo um complexo que não se difunde, sendo, portanto, inativo. Ao lado dessa noradrenalina ligada existe outra forma (ou outras formas) de noradrenalina frouxamente ligada, ou mesmo livre, nos terminais axônicos e nas vesículas de depósito. As vesículas pré-sinápticas que armazenam a noradrenalina se concentram, principalmente, no terminal adrenérgico. As vesículas que armazenam noradrenalina podem ainda ser encontradas na medula supra-renal e até mesmo em certos órgãos sem inervação adrenérgica.
As vesículas também encerram dopamina-beta-hidroxilase, (a enzima que transforma a dopamina em noradrenalina). Depois que interage com seus receptores, situados na células pós-sináptica e na célula pré- sináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve ser inativado rapidamente. Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua ação, destruiria a homeostase e levaria a exaustão do organismo. A inativação da noradrenalina dois processos: enzimático e recapitação. As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativam a noradrenalina. A MAO é uma enzima desaminadora que retira grupamento NH2 de diversos compostos, como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina. A MAO localiza-se nas mitocôndrias dos neurônios, e, em tecidos não neurais, como o intestinal e o hepático, e, oxida a noradrenalina transformando no ácido vanilmandélico. Existem duas formas moleculares de MAO: A que possui preferência de substrato para a 5- HT, denominada MAO-A (constituindo o principal alvo dos antidepressivos inibidores da monoaminoxidase), e, existe também a MAO-B que possui preferência de substrato para a feniletilamina, sendo que ambas as enzimas atuam sobre a noradrenalina e a dopamina. A COMT, abundante no fígado, transforma a noradrenalina em compostos metametilados, metanefrina e normetanefrina. A COMT regula principalmente as catecolaminas circulantes. As terminações nervosas adrenérgicas tem a capacidade também de recapturar a noradrenalina através da fenda sináptica, mediante um sistema metabólico transportador, sendo armazenada novamente nas vesículas pré-sinápticas, também através de outro sistema de transporte. Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores reconhecem a noradrenalina, e, iniciam uma seqüência de reações na célula, o que leva a formação de segundos mensageiros intracelulares, sendo considerados os transdutores da comunicação entre a noradrenalina e a ação gerada na célula efetuadora. São conhecidos cinco grupos de adrenoceptores ou receptores adrenérgicos: Alfa 1 – alfa 2 – beta 1 – beta 2 - beta 3. Estes adrenoceptores quando são ativados apresentam os seguintes efeitos:
Alfa 1 : Vasoconstrição – aumento da resistência periférica – aumento da pressão arterial – midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga – secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso gastrintestinal.
Alfa 2 : Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina – inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária – contração do músculo liso vascular.
Beta 1 : Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) – aumento da força cardíaca (da contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise.
Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena diminuição da resistência periférica – aumento da glicogenólise muscular e hepática – aumento da liberação de glucagon – relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor muscular.
Beta 3 - Termogênese e lipólise.
Ações do sistema nervoso parassimpático (grifadas), e, ações do sistema nervoso simpático (em negrito).
Contração do músculo ciliar (o cristalino se acomoda para visão próxima) parassimpático
Contração do músculo circular da íris (contração da pupila ou miose) – parassimpático
Contração do músculo radial da íris (dilatação da pupila ou midríase) - simpático
A injeção venosa de acetilcolina produz vasodilatação, e, queda da pressão arterial, alem de um breve decréscimo da freqüência cardíaca e do volume sistólico, seguido de disparo do nó sinoatrial, pois, a atividade vagal regula o coração através da liberação de acetilcolina ao nível do nó sinoatrial. A hipotensão arterial pode ocorrer porque existem receptores colinérgicos nos vasos sangüíneos que, em resposta, causam a vasodilatação. Os fármacos agonistas colinérgicos ou parassimpaticomiméticos ou colinomiméticos são distribuídos em dois grupos: 1 - Agonistas colinérgicos de ação direta, também denominados de colinérgicos diretos ou colinomiméticos diretos ou parassimpaticomiméticos diretos – que agem nos receptores colinérgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando respostas semelhantes às provocadas pela estimulação do parassimpático. 2 - Agonistas colinérgicos de ação indireta, também denominados de colinérgicos indiretos ou colinomiméticos indiretos ou parassimpaticomiméticos indiretos – que embora não tenham ação direta sobre os receptores colinérgicos, são drogas que proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina, inibindo a enzima que tem o poder de destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos. Estes inibidores da acetilcolinesterase podem ser reversíveis e irreversíveis. Deve ser lembrado que os medicamentos que afetam o sistema nervoso autônomo não agem de modo muito específico, portanto, com freqüência, provocam efeitos colaterais em diferentes segmentos afetados.
OS FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA São utilizados com maior freqüência: Betanecol, e, a pilocarpina.
O betanecol (Liberan)) é um éster da colina, que não é hidrolisado pela acetilcolina, e, possui intensa atividade muscarínica, e, pouca ou nenhuma ação nicotínica. Devido a ação de estimular o músculo detrusor da bexiga, e, relaxar o trígono e o esfíncter, provocando a expulsão da urina, o betanecol é utilizado para estimular a bexiga atônica , principalmente no pós-parto, e, na retenção urinária não-obstrutiva pós-operatória. Devendo ser lembrados os efeitos adversos da estimulação colinérgica generalizada, como a queda da pressão arterial, a sudorese, a salivação, o rubor cutâneo, a náusea, a dor abdominal, a diarréia e o broncoespasmo. A via de administração do betanecol deve ser a oral ou subcutânea, não devendo ser utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, pois, pode provocar efeitos adversos potencialmente graves ou mesmo fatal principalmente a hipotensão arterial e, é contra-indicado na úlcera péptica, asma, insuficiência coronária, e , hipertireoidismo.
A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz de atravessar a membrana conjuntival, e, consiste em uma amina terciária estável à hidrólise pela acetilcolinesterase. É muito menos potente do q ue a acetilcolina, possui atividade muscarínica. Com a aplicação ocular, produz contração do músculo ciliar, provocando a miose, e, também tem a ação de abrir a malha trabecular em volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para terapêutica do glaucoma , principalmente em situação de emergência, devido a capacidade de reduzir a pressão intra-ocular. Como efeito adverso, a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente em idosos com a idade avançada provocando confusão), e, produzir distúrbios de natureza central, e, produzir sudorese e salivação profusas. A via de administração da pilocarpina é unicamente ocular.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
As drogas agonistas colinérgicos de ação indireta ou anticolinesterásicos inibem a enzima acetilcolinesterase, prolongando a ação da acetilcolina. Portanto, provocam a potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular. Estes anticolinesterásicos podem ser reversíveis , se a ação não for prolongada, e, irreversíveis , se esta ação for prolongada. Os fármacos anticolinesterásicos reversíveis utilizados são: Fisostigmina – neostigmina – piridostigmina – edrofônio – inibidores dirigidos contra a enzima acetilcolinesterase no SNC.
A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus) , alcalóide que consiste em uma amina terciária, bloqueia de modo reversível a acetilcolinesterase, potencializando a atividade colinérgica em todo o organismo, possuindo grande número de atividades, inclusive atingindo o SNC. A duração de ação da fisostigmina é 2 a 4 horas. Embora seja menos eficiente do que a pilocarpina, também é utilizada por via ocular no tratamento do glaucoma porque produz miose, e, contração do músculo ciliar permitindo a drenagem dos canais de Schlemm, o que diminui a pressão intraocular. Entretanto, a fisostigmina é mais utilizada no tratamento da superdosagem de fármacos com atividade anticolinérgica (por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e antidepressivos tricíclicos, pois, estes fármacos penetram no SNC), e, também é utilizada na atonia do intestino e da bexiga, aumentando a motilidade destes órgãos. Para tratamento sistêmico, a fisostigmina pode ser administrada IM e IV sendo muito bem absorvida em todos os locais de aplicação, entretanto, distribui-se para o SNC, e, pode provocar efeitos tóxicos, inclusive convulsões.
A neostigmina (Prostigmine) , derivado do trimetilbenzenamínio, também inibe reversivelmente a enzima acetilcolinesterase, entretanto é mais polar do que a fisostigmina e não penetra no SNC, tendo atividade sobre a musculatura esquelética mais intensa do que a fisostigmina.A duração de ação da neostigmina é de 2 a 4 horas. A neostigmina possui as seguintes indicações: Atonia do intestino e bexiga ; miastenia grave (prolongando a duração da acetilcolina na placa motora terminal, conseqüentemente, aumentando a forca muscular); como antídoto a agentes bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina). A neostigmina é mais útil no tratamento da miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a fisostigmina tem menor potencia na junção neuromuscular do que a neostigmina. Entretanto, a fisostigmina é mais útil do que a neostigmina em condições de etiologia central, como por exemplo, em caso de superdosagem de atropina (pois, a atropina penetra no SNC, e, a neostigmina não atinge o SNC). Os efeitos adversos da neostigmina consistem em estimulação colinérgica generalizada, salivação, rubor cutâneo, queda da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarréia e broncoespasmo. A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por via subcutânea, intramuscular e intravenosa.
A doença miastenia grave consiste em um distúrbio que afeta especificamente a junção neuromuscular, (ocorrendo em um para cada 2.000 indivíduos ou um em cada 25.000 em diferentes regiões), devido a falha da transmissão neuromuscular, o que provoca fraqueza muscular, e, aumento da fatigabilidade (fadiga rápida, e, intensa), além de resultarem na incapacidade dos músculos produzirem contrações persistentes. Assim, a ptose palpebral constitui um dos sinais dos pacientes astênicos. Trata-se de doença auto-imune onde anticorpos interferem com a transmissão do impulso no receptor de acetilcolina, mais especificamente nos receptores colinérgicos nicotínicos no músculo esquelético causando a diminuição da quantidade de receptores funcionais, o que resulta em diminuição da
ecotiofato (Phospholine iodide) utilizadas unicamente por via ocular no tratamento do glaucoma. A maioria dos anticolinesterásicos irreversíveis foi desenvolvida com finalidade bélica, e, são também utilizados como inseticidas e pesticidas, e, acidentalmente, tem provocado intoxicações. Estudos revelam que a meia-vida de um agonista indireto irreversível dura cerca de 100 horas. Veja abaixo os sinais e sintomas mais freqüentes da intoxicação aguda por organofosforados, e, carbamatos.
Resumo da discussão sobre os conceitos de autacóides, hormônios, e, neurotransmissores
O conceito de autacóide (do grego autos significando “si mesmo” ou “próprio”, akos correspondendo a “remédio”) tem diferentes interpretações na literatura científica. Alguns autores conceituam como qualquer grupo substancias, como os hormônios, que são produzidos em um órgão, e, transportadas pelo sangue ou linfa como um meio de controlar um processo fisiológico em outra parte do corpo. Outros consideram que essas substancias tanto tem atividade fisiológica quanto fisiopatológica, e, os autacóides tem sido também denominados de hormônios locais, hormônios teciduais ou agentes autofarmacológicos consistindo em um conjunto de substancias naturalmente produzidas pelo organismo com estruturas, e, atividades farmacológicas bem diferentes correspondendo a um grupo de mediadores da inflamação, e, da alergia (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, histamina, bradicinina, óxido nítrico, angiotensina, serotonina, fator de ativação das plaquetas, e, as citocinas). Portanto, o consenso é que os autacóides são mediadores químicos produzidos pelo corpo humano. Alguns autores também denominam de “autacóides” ou “secreções parácrinas” ou mesmo não citam essas substancias como pertencentes a alguma categoria distinta porque acreditam que ainda não está bem esclarecida a diferença entre os conceitos de hormônios, de neurotransmissores, e, de autacóides. Inicialmente, os hormônios foram definidos como as substancias químicas secretadas pelo organismo, sem o auxilio de ducto, e, que através da corrente sangüínea atuava à distancia, quase sempre lentamente, sobre órgãos ou tecidos distantes. Enquanto as substancias produzidas pelo organismo, e, que atuam com brevidade, e, à curta distancia são classificadas em neurotransmissores porque são produzidos por neurônios. Tem sido, então, também definidas como autacóides as substancias que também atuam com brevidade, e, à curta distancia, mas, não são produzidas por neurônios. Entretanto, como existem substancias consideradas autacóides que, em determinada situação clínica também pode agir à distancia, assim, a tendência atual é classificar os mediadores químicos produzidos pelo corpo humano, como: Predominantemente hormônios - Insulina, TSH, somatostatina, e, outros hormônios produzidos pelas glândulas; Predominantemente neurotransmissores - Acetilcolina, adrenalina, e, noradrenalina (produzidas por neurônios); Predominantemente autacóides - Prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, histamina, bradicinina, óxido nítrico, angiotensina, serotonina, fator de ativação das plaquetas, e, as citocinas (derivados da destruição de células ou da liberação de células ou de outras estruturas do organismo, e que, geralmente, que não são neurônios, nem células específicas constituintes das glândulas).
Tabela de Neurotransmissores
Molécula transmissora Derivada de Local de síntese
Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos
Serotonina Triptofano
SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas
Ácido gama- aminobutírico (GABA)
Glutamato
SNC - O GABA é formado a partir do glutamato pela ação da GAD (ácido glutâmico descarboxilase) que é uma enzima encontrada somente em neurônios que sintetizam GABA no cérebro. Possivelmente, cerca de 30% de todas as sinapses no SNC tem como transmissor o GABA.
Histamina Histidina Hipotálamo
Adrenalina (ou epinefrina) Tirosina
Medula adrenal, algumas células do SNC - A transformação da noradrenalina em adrenalina ocorre, em maioria, na medula supra-renal através da enzima feniletanolamina- N-metil-transferase
Noradrenalina (ou norepinefrina) Tirosina^ SNC, nervos simpáticos
Dopamina Tirosina SNC
Adenosina ATP SNC, nervos periféricos
Óxido nítrico (NO) Arginina SNC, trato gastrointestinal
Sistema Nervoso
Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso
Periférico
(Cérebro, cerebelo,
bulbo, medula espinal)
Divisão eferente Divisão
aferente
Sistema Nervoso Autônomo Sistema Nervoso Somático
(Visceral/Vegetativo/Involuntário) (Musculatura esquelética)
(voluntária)
(Não possui gânglios)
(Neurotransmissor:
Acetilcolina )
PARASSIMPÁTICO SIMPÁTICO
O neurotransmissor ganglionar Neurotransmissor ganglionar é
e pós-ganglionar (nos órgãos a acetilcolina , mas, nos órgãos
efetuadores) é a Acetilcolina efetores o neurotransmissor é
(que é inativada pela a noradrenalina (a medula adrenal
enzima Acetilcolinesterase) libera adrenalina que também age
nos órgãos efetuadores)
FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
Introdução Os antagonistas colinérgicos são drogas que agem nos receptores colinérgicos, bloqueando seletivamente a atividade parassimpática (reduzindo ou bloqueando a ação da acetilcolina), sendo estes antagonistas também chamados parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos ou anticolinérgicos assim, diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta colinérgica. Portanto, reduzem ou anulam o efeito de estimulação do sistema nervoso parassimpático (impede que a acetilcolina estimule os receptores colinérgicos), e, em determinadas situações (indiretamente) tem o efeito estimulante do sistema nervoso simpático. Os antagonistas colinérgicos são agentes também chamados espasmolíticos ou antiespasmódicos porque reduzem os espasmos principalmente no trato gastrintestinal, e, apresentam a fórmula R-COO(CH2)nN, sendo que R corresponde ao grupo volumoso ligado ao nitrogênio básico através da ponte ou grupo isóstero –COO-, e, a cadeia –(CH2)n. De acordo o local da ação e efeitos, os antagonistas colinérgicos são classificados em: Bloqueadores ou agentes antimuscarínicos – Bloqueadores ganglionares – Bloqueadores neuromusculares – Anticolinérgicos centrais.
BLOQUEADORES OU AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS Conforme foi estudado na Apostila anterior, os receptores muscarínicos são os receptores colinérgicos (os que liberam a acetilcolina nos neurônios do sistema nervoso autônomo parassimpático) que são estimulados pelo alcalóide muscarina, e, bloqueados pela atropina. Os receptores muscarínicos (estão acoplados a proteína G) são classificados em: M1 ou neural, M2 ou cardíacos, e, M3 ou glandular. Existem mais dois tipos de receptores muscarínicos que ainda não estão bem caracterizados. O receptores M1 ou neurais produzem excitação (lenta) dos gânglios (entéricos e autônomos), das células parietais (estômago), e, do SNC (córtex e hipocampo). O receptores M2 ou cardíacos são encontrados nos átrios e provocam redução da freqüência cardíaca e força de contração dos átrios. Estes receptores também agem na inibição pré- sináptica. Os receptores M3 ou glandulares causam a secreção, contração da musculatura lisa vascular, e, relaxamento vascular (agindo no endotélio vascular). Os bloqueadores ou agentes antimuscarínicos são seletivos para o sistema parassimpático, agindo unicamente nos receptores muscarínicos, bloqueando ou inibindo as ações da acetilcolina nestes receptores. Existem vários agentes antimuscarínicos, entretanto, são mais utilizados: Atropina – escopolamina ou hioscina – ipratrópio – propantelina - dicicloverina – diciclomina – glicopirrolato – ciclopentolato - tropicamida.
ATROPINA (Sulfato de atropina) A atropina é um alcalóide extraído, principalmente da planta Atropa belladona, usado na forma de sulfato, consiste em um bloqueador muscarínico potente com ação tanto central quanto periférica, com duração de quatro horas, exceto quando administrado no epitélio ocular que pode durar alguns dias os seus efeitos. Todos os receptores muscarínicos são bloqueados pela atropina. Embora seja um fármaco relativamente seguro, em doses elevadas bloqueia as funções do sistema nervoso parassimpático.
Não tem efeitos sobre o SNC, é utilizado no tratamento da asma, bronquite e DPOC para a broncodilatação, principalmente sob a forma de brometo de ipratrópio através da via de administração inalatória. As reações adversas sistêmicas são reduzidas e confinadas principalmente à boca, e, às vias aéreas. Geralmente, a via de administração do ipratrópio é a inalatória.
PROPANTELINA
Consiste em um antagonista muscarínico utilizado como antiespasmódico, na rinite, na incontinência urinária, e, no tratamento da úlcera gástrica e duodenal. Em altas doses apresenta efeitos nicotínicos que levam ao bloqueio da transmissão neuromuscular.
DICICLOVERINA ou DICICLOMINA (Bentyl) Antiespasmódico, e, espasmolítico derivado do ácido bicicloexilcarboxílico que reduz a contratura da musculatura lisa do tubo digestivo e do trato urinário. Indicado para cólicas intestinais, cólon irritável ou espasmódico, colopatias fucionais agudas ou crônicas, e, incontinência urinária.
GLICOPIRROLATO
Um antagonista muscarínico utilizado como antiespasmódico, em alguns distúrbios do trato gastrointestinal e para reduzir a salivação decorrente da utilização de alguns anestésicos.
CICLOPENTOLATO e TROPICAMIDA São utilizados em Oftalmologia como midriáticos.
Orientações para o paciente que utiliza fármacos anticolinérgicos Ingerir dieta rica em fibras para evitar a constipação intestinal; Avisar imediatamente em caso de: Aumento da freqüência cardíaca (palpitações, batimentos cardíacos rápidos), boca seca, visão turva, dor ocular, dor à micção ou dificuldade de urinar, e, erupção cutânea.
BLOQUEADORES GANGLIONARES
Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando os canais iônicos, não sendo seletivos para o sistema simpático ou parassimpático, tem sido utilizados mais de modo experimental, e, pouco usados na terapêutica, pois, possui ações complexas e imprevisíveis. Geralmente, não são ativos como bloqueadores neuromusculares, e, devido aos múltiplos efeitos colaterais, segundo alguns autores, a maioria dos fármacos bloqueadores ganglionares são considerados obsoletos. Bloqueadores ganglionares : Toxina botulínica - Nicotina – Trimetafano – mecamilamina****.
TOXINA BOTULÍNICA ( Botox) (Dysport) A toxina botulínica é desenvolvida a partir de uma cultura de Clostridium botulinum purificada e liofilizada em meio contendo amina N-Z e extrato de levedura, e, interfere na liberação da acetilcolina na junção neuromuscular provocando a paralisia do músculo esquelético, e, simultaneamente, o bloqueio ganglionar. A toxina botulínica sem a purificação em laboratório pode provocar a morte resultante da insuficiência respiratória causada pela incapacidade de contração dos músculos do diafragma. A toxina botulínica é indicada para o tratamento do espasmo facial e hemifacial, blefaroespasmo, alguns tipos de estrabismo, rugas faciais, hiperidrose axilar e das palmas das mãos, e, tratamento complementar da espasticidade dinâmica de membros superiores e inferiores em pacientes pediátricos com paralisia cerebral. Entretanto, somente deve ser
administrada por profissional com experiência no seu manuseio, e, após reconstituição em solução salina estéril. Os efeitos adversos são: Erupção da pele, edema local, alterações da sensibilidade, febre, artralgia, cefaléia, fraqueza geral, depressão, parestesia, diplopia, lacrimejamento, ptose palpebral.
NICOTINA (Nicotinell) (Niquitin) A nicotina estimula os receptores neuronais (Nn) em baixas doses, e, posteriormente, bloqueia predominantemente estes receptores em altas doses. Os estímulos dos gânglios vagais cardíacos (que provoca a bradicardia) é menor que a estimulação simpática do coração (levando a taquicardia), assim como a ação simpática sobre os vasos sangüíneos provocando a vasoconstrição. Na medula adrenal, provoca estimulo da liberação das catecolaminas que levam a taquicardia e vasoconstrição, e, conseqüentemente ao aumento da pressão arterial temporária. Embora em baixas doses aumente a respiração, em doses elevadas pode provocar paralisia medular e bloqueios dos músculos esqueléticos da respiração causando a falência respiratória. A cardiopatia isquêmica, a bronquite crônica, e 90% dos casos de câncer do pulmão têm como principal causa o uso do fumo, além de muitas outras doenças. A única utilidade terapêutica da nicotina tem sido no tratamento da interrupção do uso do fumo sob a forma de goma de mascar ou emplastros transdérmicos (que freqüentemente tem provocado irritação e prurido locais).
TRIMETAFANO (Arfonad) Consiste em um bloqueador ganglionar nicotínico competitivo, com ação curta, utilizado em terapêutica ocasionalmente para produzir hipotensão controlada na anestesia, embora possa ser utilizado em outras emergências na crise hipertensiva (tratamento agudo da hipertensão arterial) principalmente provocada pelo edema pulmonar ou aneurisma dissecante da aorta. Como bloqueia todos os gânglios autônomos e entéricos, além da hipotensão, pode causar inibição das secreções, paralisia gastrintestinal, e, comprometimento da micção.
MECAMILAMINA (Inversine) Consiste reduz a atividade das ramificações simpática e parassimpática bloqueando os receptores nicotínicos (Nn). Como o sistema nervoso simpático controla a reatividade vascular, a mecamilamina bloqueia o tônus simpático para as arteríolas, resultando em vasodilatação e diminuição da pressão arterial, assim, tem sido utilizada no tratamento da hipertensão arterial moderada e grave, entretanto, devido aos efeitos colaterais, principalmente ao bloqueio também das ações parassimpáticas que predominam na maioria das estruturas efetoras, como o coração, olhos, trato gastrintestinal, bexiga, glândulas salivares, a mecamilamina tem sido menos utilizada como terapêutica atualmente. Pois, bloqueando a ações parassimpáticas, aumentam as ações simpáticas destas estruturas. Assim, no coração o sistema parassimpático tem a capacidade de reduzir a freqüência e a contratilidade, bloqueando esta ação parassimpática, aumenta a ação simpática o que leva a taquicardia. As ações parassimpáticas bloqueadas de outras estruturas referidas, respectivamente, também podem provocar midríase, constipação, retenção da urina, e, xerostomia (ressecamento da boca devido à diminuição da produção de saliva aquosa).
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Consistem em bloqueadores da transmissão colinérgica no sistema somático na placa motora neuromuscular da musculatura esquelética. Assim, combinam-se com os receptores nicotínicos bloqueando a ação da acetilcolina.
colaterais, incluindo distúrbios do movimento. Muitos pacientes com transtorno psicótico agudo que são medicados com neurolépticos também recebem drogas anticolinérgicas para reduzir alguns dos efeitos colaterais motores também conhecida como Impregnação Neuroléptica como, por exemplo, provocada pelo haloperidol (Haldol) que é um anti-psicótico (ou neuroléptico). Assim, são utilizados os anticolinérgicos centrais que possuem a ação de bloquear a atividade parassimpática tanto no sistema nervoso periférico quanto no central sendo utilizados no tratamento sintomático do parkinsonismo (tremor, rigidez, bradicinesia ou acinesia, podendo apresentar outros sinais psicomotores característicos como a diminuição dos reflexos posturais, e, a salivação excessiva), e, no alívio de reações extrapiramidais provocadas por fármacos anti-psicóticos. (O termo acinesia corresponde à redução da quantidade de movimento, enquanto que bradicinesia significa lentidão na execução do movimento). Os principais anticolinérgicos centrais comercializados no Brasil são: Biperideno (Akineton), e, o triexifendil (Artane). A prometazina (Fenergan) também tem forte ação antimuscarínica central, mas, é classificada como anti-histamínico. Os efeitos adversos dos anticolinérgicos centrais são: Agitação, confusão mental, euforia, secura da boca, midríase, retenção urinária, e, constipação. Portanto, se o paciente usar anti-psicótico, e, não utilizar anticolinérgico central ou anti- histamínico (prometazina), portanto, pode ocorrer a reação distônica aguda nas primeiras 48 horas de uso de anti-psicóticos em que se observa movimentos espasmódicos da musculatura do pescoço, boca, e, língua, constituindo uma emergência, sendo geralmente utilizado biperideno por via intramuscular. Também pode ocorrer após a primeira semana de uso dos antipsicóticos.o parkinsonismo medicamentoso com tremor de extremidades, rigidez muscular, hipercinesia, e, fácies inexpressiva. O tratamento com anticolinérgicos centrais é igualmente eficaz tanto no tratamento da reação distônica aguda, assim como do parkinsonismo medicamentoso.
REATIVAÇÃO DAS ENZIMAS COLINESTERASES
Como foram estudados na apostila anterior, os anticolinesterásicos irreversíveis (agonistas colinérgicos) correspondem aos compostos organofosforados sintéticos que possuem a capacidade de efetuar ligação covalente com a enzima aceticolinesterase, com ação bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro da concentração de acetilcolina em todos os locais onde esta é liberada. Entretanto, para reativar as colinesterases inibidas pelos organofosforados inibidores da colinesterase, é utilizada a pralidoxima ( Contrathion ), de uso parenteral, que consiste em um composto piridínico sintético, com a capacidade de deslocar o organofosforado através da fosforilação do inseticida ou composto relacionado, se a pralidoxima for utilizada dentro de pouco tempo após o uso do organofosforado, revertendo os efeitos dos inseticidas, como os efeitos sistêmicos do isofluorato, exceto os efeitos no SNC. A pralidoxima deve ser usada somente em conjunção com a atropina, após oxigenação adequada. A atropina é utilizada também no tratamento de paciente vítima de envenenamento por espécies de cogumelos que contém altas concentrações de muscarina, e, outros alcalóides relacionados.
Observações Os fármacos anticolinérgicos, freqüentemente, provocam constipação podendo necessária a administração de laxativos, e, como os medicamentos que afetam o sistema nervoso autônomo não são muito específicos, os efeitos colaterais devem ser observados de acordo com o segmento afetado, como por exemplo, ressecamento da boca (reduz a salivação), náusea, vômito, diarréia, cólicas abdominais, taquicardia, dificuldade na deglutição, retenção
urinária, e, fraqueza. Portanto, podem ser importantes procedimentos para aliviar alguns dos efeitos adversos.
Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de saúde ou aluno(a), as referências bibliográficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site www.easo.com.br
