Baixe Fisiologia do Cortex suprarrenal e outras Traduções em PDF para Endocrinologia, somente na Docsity!
Córtex suprarrenal
Introdução
A glândula adrenal foi descrita pela primeira vez por Eustachius em 1563 e sua importância foi mais tarde reconhecida pelo trabalho de Thomas Addison em 1855 e Brown-Sllquard em 1856. Este último realizou uma série de adrenalectomias bilaterais em cães, demonstrando que essas glândulas endócrinas eram necessárias para Vida No meio do século XIX, as técnicas histoquímicas recém-emergidas mostraram que o córtex adrenal e a medula apresentavam propriedades divergentes, embora celíacas e funcionais interdependentes.
Desenvolvimento
A glândula adrenal é composta por dois tecidos embriologicamente distintos, o córtex e a medula, decorrentes do mesoderma e do neuroectoderma, respectivamente. Um grupo de células isolado aparece dentro da crista urogenital, conhecida como primórdio adrenal-gonadal. Este tecido dá origem ao córtex adrenal fetal e às células de Lyedig. Às 7 semanas de gestação, as células simpato-adrenais migram para o primórdio adrenal. Nos estágios posteriores do desenvolvimento embrionário, o córtex engolfa e, finalmente, encapsula toda a medula.
O córtex adrenal fetal humano consiste em duas partes, as zonas adultas fetal e definitiva. Após o nascimento, o encolhimento da zona fetal devido ao aumento da atividade apoptótica ocorre. Em contraste, o córtex adulto definitivo surge da hiperplasia celular associada à diminuição da apoptose. O desenvolvimento do córtex adrenal depende do suprimento de sangue, fatores adrenais paracrinos, fatores hormonais e inervação adrenocortical. Um número de fatores foi descrito como essenciais para o desenvolvimento adrenal em um nível molecular, entre eles o fator-1 esteroidogênico, CITED-2, β-catenina e outros (1,2).
Anatomia e fisiologia
Em contraste com o córtex fetal, que é construído principalmente pela zona fetal, o córtex adrenal adulto consiste em três zonas anatomicamente distintas (Fig. 1):
Dupla imunossinção de seção transversal de uma glândula adrenal humana para 17-α- hidroxilase e cromogranina A. zM = medula adrenal, zR = zona reticularis, zF = zona fasciculata, zG = zona glomerulosa, Caps = cápsula adrenal
1- A zona glomerulosa externa, local de produção mineralocorticóide (por exemplo, aldosterona), principalmente regulada pela angiotensina II, potássio e ACTH. Além disso, a dopamina, o peptídeo natriurético atrial (ANP) e outros neuropeptídeos modulam a função da região glomerulosa adrenal. 2- A zona fasciculata central, responsável principalmente pela síntese de glucocorticóides, é regulada pela ACTH. Além disso, várias citoquinas (IL-1, IL-6, TNF), neuropeptídeos e catecolaminas influenciam a biossíntese de glicocorticóides. 3- A zona reticular interna, local da secreção de andrógenos adrenais (predominantemente de dehidroepiandrostenediona [DHEA], sulfato de DHEA e androstenediona), bem como alguma produção de glucocorticóides (cortisol e corticosterona).
As células adrenocorticais são dispostas de forma semelhante a um cordão, que se estendem da cápsula adrenal para a medula e são incorporadas dentro de uma rede capilar generalizada. As células Zona Glomerulosa são redondas e menores que as células poliédricas da zona fasciculata, que gradualmente se estendem para a zona reticular. A última zona contém células
que se pensava estar localizadas exclusivamente na medula, são encontradas em todas as zonas do córtex adrenal adulto e que as células corticais são encontradas na medula [5, 6]. Esta estreita co-localização anatômica é um pré- requisito para interações paracrinas [7] (Fig. 2).
Micrografia eletrônica da glândula adrenal do rato. Célula de cromafina com grânulos característicos (G) em contato direto com células corticais adrenais com mitocôndrias características (M)
Fornecimento de sangue
Com uma taxa de fluxo estimada de cerca de 5 ml por minuto, embora de tamanho pequeno, as glândulas adrenais estão entre os órgãos mais extensamente vascularizados (Fig. 3). O fornecimento de sangue é mantido por até 50 ramos arteriais para cada glândula adrenal, que surgem diretamente da aorta, das artérias renais e das artérias frênicas inferiores. O sangue é canalizado para o plexo arteriolar subcapsular e, posteriormente, distribuído para os sinusoides, que fornecem o córtex adrenal e a medula.
As células endoteliais demonstraram interferir com células adrenocorticais através de fatores específicos e a vasculatura parece desempenhar um papel crucial para a zonação e função do córtex adrenal.
Um fornecimento direto de sangue da medula é mantido por arteríolos de derivação [3, 8]. Após o fornecimento do córtex e da medula, o sangue coleta-se na junção cortico-medular e drena através da veia adrenal central para a veia renal ou diretamente na veia cava inferior.
Córtex adrenal extensivamente vascularizado
- Linfócitos (manchas escuras), imunossintérios para CD
Síndrome de Cushing
Resumo
A síndrome de Cushing resulta da exposição crônica a níveis circulantes excessivos de glicocorticóides. A doença de Cushing é a causa mais comum de hipercortisolismo endógeno.
Os testes de rastreio recomendados incluem 1 mg de teste de supressão de dexametasona durante a noite, cortisol salivar tardio e cortisol livre de urina 24 horas (pelo menos 2 coleções de 24 horas). Se o teste inicial for positivo em 2 ocasiões, o paciente deve ser encaminhado para um endocrinologista para avaliação posterior. Um cortisol sérico de meia-noite elevado e nenhuma supressão de cortisol durante um teste de supressão de dexametasona com baixa dose confirmarão a hipercortisolemia endógena. Plasma 09: 00h Imagens de guias de medição de ACTH e outras investigações. Se ACTH é elevado / inadequadamente normal, a varredura de MRI da hipófise deve ser realizada, mas se ACTH for reprimida, a imagem das glândulas supra-renais deve ser realizada. O teste de hormônio de liberação de corticotrofina (CRH) ajuda a distinguir a hipótese de HCT dependente de ACE e hipótopica e a amostragem de sinusal petrosal bilateral continua sendo o teste de padrão-ouro e deve ser considerada, se disponível, com exceção da presença de um macroadenoma.
A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de primeira linha para a doença de Cushing, seguido de radioterapia como opção de segunda linha. A adrenalectomia bilateral é o tratamento de primeira escolha para a síndrome de Cushing independente da ACTH adrenal e a ressecção da fonte de ACTH deve ser realizada para a síndrome de Cushing dependente de ACTH ectópica. Os inibidores da esteroidogênese continuam a ser os agentes médicos mais eficazes e são úteis quando a cirurgia ou os efeitos da radioterapia são esperados ou mal sucedidos.
Introdução
A síndrome de Cushing resulta da exposição crônica a níveis circulantes excessivos de glicocorticóides. Já faz mais de cem anos que Harvey Cushing relatou a síndrome clínica clássica que tem seu nome. Mesmo agora, sua investigação e gerenciamento podem irritar o endocrinologista mais experiente. Pode ser difícil perder o diagnóstico em sua forma mais florida, mas, dada a alta prevalência de muitos de seus sintomas não específicos, como obesidade, fraqueza muscular e depressão, os médicos precisam agora considerar o diagnóstico em suas manifestações anteriores. A multiplicidade de investigações muitas vezes necessárias para o diagnóstico e o diagnóstico diferencial cresceram durante o século anterior e exigem uma interpretação cuidadosa. Na sua forma grave e quando não tratada, o transtorno metabólico da síndrome de Cushing está associado a uma alta mortalidade. No entanto, excessos mais sutis
Síndrome de Cushing dependente de ACTH
Doença de Cushing
A síndrome de Cushing dependente da hipófise, mais conhecida como doença de Cushing, é a causa mais comum da síndrome de Cushing endógena, representando 60 a 80% de todos os casos. Estudos epidemiológicos da Europa sugerem uma incidência entre 0,7 e 2,4 por milhão por ano (2; 3). Isso apresenta muito mais comum nas mulheres, e geralmente entre 25 e 40 anos de idade.
É quase sempre devido a um adenoma corticotropo (4; 5). Embora a hiperplasia corticotrófica nodular aparente (na ausência de tumor produtor de CRH) tenha sido descrita, é raro em grandes séries cirúrgicas (6; 7), e sua existência ainda é debatida. A maioria dos tumores são microadenomas intra- esqueléticos (<1 cm de diâmetro), embora os macroadenomas representem cerca de 5-10% dos tumores e a extensão ou invasão extracelular pode ocorrer. Os carcinomas de corticótropos pituitários verdadeiros com metástases extra- pituitárias que causam a síndrome de Cushing também raramente foram descritos.
Apesar de muita pesquisa, a patogênese molecular dos adenomas corticotrofos permanece desconhecida, mas a evidência apóia o conceito de hipofisária primária e não de hipotálamo (10). No entanto, dados recentes sugerem que cerca de um terço são devidos a uma mutação por causa da ativação constitutiva da USP8, uma desubuquitinase que leva ao aumento da expressão do receptor de EGF em corticotróficos. Os adenomas corticotróficos raramente podem estar associados a síndromes familiares, como MEN1, MEN2, complexo de Carney ou síndrome de adenoma de hipófise isolada familiar. Estes são secundários a mutações no gene menin (MEN1), o oncogene RET, PRKR1A e a proteína inactivadora de hidrocarbonetos do arilo (AIP), respectivamente.
Até 40 por cento dos pacientes idosos com doença de Cushing há muito tempo desenvolvem hiperplasia adrenocortical macronodular dependente de ACTH. As glândulas supra-renais tendem a ser ampliadas, com nódulos ocasionais proeminentes, mas invariavelmente com hiperplasia internodular, (11-14).
Síndrome de ACTH ectópica e tumores de CRH ectópicos
A maioria dos outros casos de síndrome de Cushing dependente de ACTH endógena, após excluir a doença de Cushing, estão associados a tumores não pituitários que secretam a ACTH, denominada síndrome de ACTH ectópica. As fontes ectopicas de ACTH derivam de um grupo diversificado de tipos de tumores, que podem ser amplamente divididos em grupo de carcinomas altamente malignos e o grupo mais indolente de tumores neuroendócrinos, embora isso possa ser considerado como um contínuo e não como uma separação binária. A causa mais freqüente é provavelmente o carcinoma pulmonar de células pequenas, onde estima-se que até 12% dos casos terão
síndrome de Cushing (15). No entanto, isso pode não ser evidente a partir de séries em centros endócrinos onde freqüentemente mais tumores ocultos são investigados (Tabela 2), e os tumores carcinóides brônquicos (neuroendócrinos) tendem a predominar. A síndrome de ACTH ectópica é mais comum em homens, e geralmente apresenta após a idade de 40 anos, mas sempre deve ser considerada mesmo em crianças.
A molécula de precursor de ACTH, a pró-opiomelanocortina (POMC) não é apenas expressa em hipófise normal, mas também em vários tecidos extra- pituitários normais, bem como em alguns tumores (pulmão, testículo) (16). O mecanismo pelo qual esses tumores não corticotros expressam o gene pro- opiomelanocortina (POMC) não é totalmente compreendido, mas pode estar relacionado à hipometilação do promotor POMC (17; 18). Em geral, esses tumores tendem a produzir maiores quantidades de POMC em comparação com a ACTH, em contraste com a situação na doença de Cushing (16). Além de produzir ACTH e POMC, esses tumores também podem produzir outros péptidos precursores pré-ACTH, assim denominados "grandes" ACTH (19; 20), que podem ser úteis no diagnóstico diferencial desses tumores (21). No entanto, ensaios para estes não estão rotineiramente disponíveis na prática clínica.
A produção de CRH ectópica isolada é difícil de diagnosticar e extremamente rara, com pouco mais de 20 casos descritos na literatura (22). Em geral, os pacientes que secretam CRH ectopicamente geralmente também secretam ACTH, tornando a distinção de pouco valor prático.
Síndrome de Cushing independente de ACTH
As causas independentes de ACTH da síndrome de Cushing, além dos glicocorticóides exógenos, englobam um grupo heterogêneo de doenças. A patologia mais comum é um adenoma ou carcinoma adrenal. Estes últimos podem ter algumas características histológicas clássicas da malignidade, mas geralmente podem ser diferenciados com base em peso (mais de 100g), pleomorfismo nuclear, necrose, figuras mitóticas e invasão vascular ou linfática. Essas características são incorporadas no escore de Weiss para a distinção entre adenomas e carcinomas.
Os adenomas adrenais ocorrem mais frequentemente em torno de 35 anos de idade e são significativamente mais comuns nas mulheres, com uma incidência de aproximadamente 0,6 por milhão por ano (23). A incidência de câncer de adrenal é de aproximadamente 0,2 por milhão por ano (23). É uma vez e meia mais comum em mulheres, e tem uma distribuição bimodal de idade, com picos na infância e adolescência e no final da vida (1; 24).
A hiperplasia adrenal macronodular bilateral independente de ACTH (AIMAH) é uma forma rara de síndrome de Cushing com algumas glândulas adrenais nodulares importantes em imagens. A maioria dos casos são esporádicos, mas alguns casos familiares foram relatados (25). Como ACTH foi encontrado dentro desses tumores, um termo melhor é a hiperplasia
Uma mutação faltante do receptor ACTH que resultou em sua ativação constitutiva e síndrome de Cushing independente de ACTH também foi relatada (35).
Outras causas muito raras da síndrome de Cushing foram relatadas: tecido de resíduo adrenal no fígado, nos leitos adrenais ou em associação com as gônadas pode produzir hipercortisolemia, geralmente no contexto de doença dependente de ACTH após adrenalectomia (36-39). A produção de cortisol ectópico por um carcinoma de ovário foi observada (40).
A base para a síndrome de Cushing iatrogênica foi discutida anteriormente. O desenvolvimento das características da síndrome de Cushing depende da dose, duração e potência dos corticosteróides utilizados na prática clínica. O ACTH raramente é prescrito hoje em dia, mas também resultará em características de Cushingoid se administrado a longo prazo. Algumas características, como aumento da pressão intraocular, catarata, hipertensão intracraniana benigna, necrose asséptica da cabeça femoral, osteoporose e pancreatite, são relatadas como mais comuns na síndrome de Cushing iatrogênica do que endógeno, enquanto outras características, principalmente hipertensão, hirsutismo, e oligomenorreia / amenorréia, são menos prevalentes. No entanto, não está claro se estas são diferenças verdadeiras.
Síndrome de Pseudo-Cushing
Os estados de Pseudo-Cushing são condições em que um paciente apresenta características clínicas sugestivas da síndrome de Cushing e com alguma evidência bioquímica de hipercortisolémia. Ambos se estabelecem após a resolução da condição de predisposição. A fisiopatologia não foi claramente estabelecida. A depressão e o abuso de álcool são os dois estados mais comuns (1).
Manifestações clínicas da síndrome de cushing
As manifestações clínicas na síndrome de Cushing resultam de uma exposição crônica ao excesso de glicocorticóides e mostram um amplo espectro de anormalidades, desde doença leve, subclínica até manifestações floridas.
A impressão clássica da doença em sua forma mais óbvia, como a associação da obesidade bruta do tronco com o desperdício dos membros, arredondamento facial e pletora, hirsutismo com balding frontal, fraqueza muscular, hematomas espontâneos, fraturas vertebrais, hipertensão e diabetes mellitus, é menos comum hoje em dia. Mais freqüentemente, o diagnóstico clínico pode ser equívoco porque muitos sintomas comuns na síndrome de Cushing, incluindo letargia, depressão, obesidade, hipertensão, hirsuitism e irregularidades menstruais também são muito comuns na população em geral. Portanto, é útil ter uma estratégia de investigação explorando as características mais específicas, considerando o diagnóstico. É muito útil notar a presença de
vários sinais e sintomas, acompanhados por um curso progressivo. As fotografias sequenciais do paciente ao longo de muitos anos podem ser extremamente úteis para demonstrar a progressão para um estado Cushingoide.
As manifestações clínicas são geralmente determinadas pela duração e amplitude da exposição aos glicocorticóides, mas em alguns cursos agressivos de secreção de ACTH ectópica, como o carcinoma de células pequenas, os sintomas de hipercortisolismo são difíceis de detectar por causa dos sinais e sintomas malignos predominantes, como a perda de peso e anorexia.
O tipo de excesso de esteróides é determinado pela condição subjacente. Os adenomas adrenais geralmente secretam glucocorticóides, mas no caso de uma doença dependente de ACTH ou um carcinoma é comum o hiperandrogenismo adicional.
É importante observar que as combinações de características de Cushingoide dependem muito do curso natural de sua causa subjacente.
Os pacientes com síndrome de ACTH ectópica geralmente apresentam sinais metabólicos severos e em rápido desenvolvimento, anorexia mais proeminente, miopatia e intolerância à glicose. Devido à hipercortisolemia grave e ao efeito mineralocorticóide adicional, a alcalose hipocalêmica é encontrada com edema periférico no exame clínico. A combinação de rápida deterioração clínica, hiperpigmentação, alcalose hipocalêmica e sinais clínicos de excesso de mineralocorticóides devem ser indicativos de suspeita de um carcinoma pulmonar de células pequenas que secreta ACTH. Em contraste, pacientes com carcinóides de bronchila produtores de ACTH, devido à longa duração da hipercortisolemia antes da apresentação clínica, tendem a desenvolver todas as características típicas de cushingóides, o que complica sua diferenciação com a doença de Cushing.
Pacientes com carcinomas adrenais têm início rápido de sintomas e podem se queixar de dor abdominal acompanhada de massas tumorais palpáveis. Além do hipercortisolismo, eles geralmente secretam mineralocorticóides e andrógenos, distinguindo-os, portanto, de adenomas benignos que normalmente secretam cortisol sozinho.
Em 10 por cento dos pacientes com acidentalomas adrenais, pode-se encontrar o Cushing subclínico (melhor chamado de "secreção autônoma de cortisol"); isso é caracterizado por hipercortisolismo leve sem manifestações clínicas muito óbvias da síndrome de Cushing.
Ao contrário dos homens, onde a principal fonte de andrógenos são os testículos, nas mulheres uma proporção substancial de andrógenos circulantes são de origem adrenal, de modo que os sinais e sintomas do hiperandrogenismo adrenal são prontamente diagnosticados por sintomas de hirsutismo e acne e sinais de virilização.
Obesidade e ganho de peso estão entre os sinais mais comuns na síndrome de Cushing. A distribuição da gordura pode ser útil, pois, tipicamente,
O aumento dos cabelos finos não pigmentados nos pêlos superiores ou na testa pode ser visto na síndrome de Cushing, bem como um hirsutismo do cabelo terminal mais típico no rosto e no corpo, refletindo o aumento dos andrógenos. As infecções fúngicas cutâneas como a tinea versicolor truncal e a onicomicose são frequentemente encontradas.
A hiperpigmentação da pele é muito mais comum na síndrome de Cushing ectópica (mais frequentemente de carcinoma de pulmão de células pequenas) do que a doença de Cushing. Também está associado ao início rápido de fraqueza profunda, muitas vezes com pouco ou nenhum ganho de peso, e uma ausência de aparência grosseira de cushingóides. No entanto, outras formas da síndrome de ACTH ectópica, particularmente associadas a tumores neuroendócrinos, podem ser clinicamente indistinguíveis de pacientes com outras formas de hipercortisolismo (53).
Hirsutismo severo e virilização sugerem fortemente um carcinoma adrenal (54).
O hipercortisolismo pode suprimir outros hormônios pituitários. Tanto em homens como em mulheres, o hipogonadismo hipogonadotrófico é comum e correlaciona-se com o grau de hipercortisolemia (55; 56). Os glicocorticoides inibem a pulsatilidade do hormônio de liberação de gonadotrofina e a liberação de luteinização (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH). As mulheres experimentam irregularidades menstruais, enquanto ambos os sexos diminuíram a libido. A disfunção gonadal é reversível após a correção da hipercortisolemia (55; 56). Além disso, a coexistência da síndrome do ovário policístico na síndrome de Cushing é comum (57). Há uma secreção reduzida de GH durante o sono e as respostas de GH embaçadas aos testes de estimulação dinâmica (58). O hormônio liberador de tiroxina e a liberação de hormônio estimulante da tiróide demonstraram ser perturbados e, em particular, a perda noturna do hormônio estimulante da tiróide é perdida (59). Isso pode não ter um efeito significativo sobre os níveis livres de hormônio da tireoide durante a hipercortisolemia ativa, mas há uma prevalência significativamente aumentada de doença tireoidiana autoimune em pacientes tratados com sucesso para a síndrome de Cushing e, portanto, é importante segui-los com testes seriados de função tireoidiana (60;61).
A alcalose metabólica hipocalêmica está relacionada ao grau de hipercortisolemia e representa uma ação mineralocorticóide do cortisol no túbulo renal devido à saturação da enzima 11b-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2, que inativa o cortisol na cortisona e permite a ligação seletiva do receptor de aldosterona ao mineralocorticoide (62). Em termos de hipersaturação, o cortisol agora pode acessar o receptor mineralocorticoide e atuar como mineralocorticoide. Ocorre quando a excreção de cortisol livre de urina é maior que cerca de 4100 nmol por dia (63). Portanto, embora seja uma característica mais comum da secreção de ACTH ectópica, ela também pode ocorrer em aproximadamente 10% dos pacientes com doença de Cushing.
A síndrome de Cushing é caracterizada por resistência à insulina e hiperinsulinemia. A intolerância à glicose é evidente em 20% -30% e diabetes mellitus manifesto em 30% -40% dos pacientes (64; 65). Os glucocorticóides estimulam a deposição de glicogênio, promovem a gluconeogênese, inibem a absorção de glicose nos tecidos periféricos, ativam a lipólise e têm um efeito permissivo sobre hormônios contra-reguladores, glucagon e catecolaminas. Sugeriu-se que 2-3% dos pacientes com diabetes com excesso de peso e mal controlados podem ter síndrome de Cushing oculta (66; 67). No entanto, na ausência de suspeita clínica, a porcentagem é provavelmente menor (68; 69), e, portanto, provavelmente não se justifica a detecção de Cushing em pacientes com diabetes mal controlados, a menos que outras características sugestivas estejam presentes (70). A hiperglicemia torna-se mais fácil de controlar após o tratamento (71).
Há um aumento nos níveis de colesterol total e triglicerídeos, e um efeito variável na lipoproteína de alta densidade (HDL). Essas mudanças são multifatoriais, incluindo efeitos de cortisol no aumento da síntese hepática de lipoproteínas de baixa densidade (VLDL), lipólise e metabolismo de ácidos graxos livres (72).
A principal causa de mortalidade na doença de Cushing são os eventos cardiovasculares e os pacientes apresentam marcadores diretos de doenças cardiovasculares aceleradas, incluindo aumento da espessura da íntima média e da artéria carótida e placas ateroscleróticas (73), bem como hipertensão, intolerância à glicose, diabetes mellitus aberto, dislipidemia e obesidade visceral. Em geral, a hipertensão é comum em pacientes com síndrome de Cushing, (74). A hipertensão grave com hipocalemia adicional é mais prevalente na síndrome de Cushing ectópica, geralmente melhor controlada com espironolactona (75). Os marcadores de risco cardiovasculares continuam presentes muito após a cura da hipercortisolemia (76) e o risco cardiovascular permanece aumentado (77; 78). A função autonômica simpática também é anormal em pacientes com síndrome de Cushing (79), e as anormalidades de ECG de uma dispersão QTc prolongada (QTcd) e hipertrofia ventricular esquerda foram identificadas como características características em pacientes com doença de Cushing (80).
A hipercortisolemia aumenta os fatores de coagulação, incluindo fator VIII, fibrinogênio e fator von Willebrand, e reduz a atividade fibrinolítica. Isso, juntamente com outros fatores de risco, como obesidade, cirurgia e procedimentos investigativos invasivos, resulta em um risco significativamente aumentado de eventos trombóticos em pacientes com síndrome de Cushing (81). As taxas de eventos tromboembólicos, tanto no pós-operatório quanto não relacionados à cirurgia, são maiores em pacientes com síndrome de Cushing do que a incidência estimada em uma população de controle de idade e sexo, especialmente no último grupo não relacionado à cirurgia (82). O tromboembolismo venoso (VTE) foi relatado em 20% dos pacientes com síndrome de Cushing que não receberam tromboprofilaxia em um seguimento médio de 6-9 anos (82,1). Em contraste, a TEV ocorreu apenas em 6% dos pacientes que receberam uma dose terapêutica de heparina não fraccionada
bioquímicos cardinais da síndrome de Cushing. Quase todos os testes para confirmar o diagnóstico são baseados nesses princípios. Além disso, para pesquisar a síndrome de Cushing, os testes de alta sensibilidade devem ser usados inicialmente para evitar faltar casos mais leves. Testes de alta especificidade podem então ser empregados para excluir falsos positivos.
É importante perceber que a validação dos critérios de teste publicados empregados tem sido em ensaios específicos e, portanto, as respostas ao teste devem, idealmente, ser validadas no ensaio local usado antes que os resultados possam ser interpretados em pacientes específicos. Isso é auxiliado pela garantia de controle de qualidade inter-ensaio supra-regional e nacional (1).
O cortisol é normalmente secretado em ritmo circadiano, com os níveis mais altos no início da manhã e atingindo os níveis de nadir em cerca de meia- noite (<50 nmol / L; 1,8 mg / dl). Em pacientes com síndrome de Cushing, o ritmo circadiano está perdido. No entanto, a maioria dos pacientes ainda mantêm seus valores da manhã dentro do intervalo normal, mas aumentaram os níveis noturnos, tornando os níveis da meia-noite mais úteis de forma diagnóstica. A medida do cortisol no soro livre é muito desafiadora, de modo que estão sendo utilizados níveis de cortisol salivar ou cortisol sérico total. No entanto, os estrogénios exógenos e algumas condições médicas (ver abaixo) aumentarão a globulina de ligação ao cortisol e, portanto, os níveis totais de cortisol. Por conseguinte, em todas as investigações que dependem de um ensaio de cortisol no soro que mede o cortisol total, a terapia de reposição hormonal ou a pílula contraceptiva oral deve ser interrompida 4-6 semanas antes da investigação, embora seja provável que um período de tempo livre seja ainda eficaz.
Cortisol salivar tardio da noite
A medição do cortisol salivar tardio (LSC) reflete com precisão a concentração de cortisol livre de plasma, porque a globulina de ligação ao cortisol (CBG) está ausente da saliva. A perda do ritmo circadiano da secreção de cortisol através da medição do cortisol salivar noturno pode ser utilizada como um teste de triagem sensível para a síndrome de Cushing. Devido ao simples procedimento de coleta não invasivo que pode ser convenientemente realizado em casa, e o fato de que o cortisol salivar é estável por dias à temperatura ambiente, oferece uma série de vantagens atrativas sobre a coleta de sangue, particularmente em crianças ou em síndrome de Cushing cíclica. Os ensaios utilizando uma modificação do radioimunoensaio de cortisol plasmático, ensaio de imunoabsorção enzimática ou espectrometria de massa em tandem em cromatografia líquida estão agora amplamente disponíveis.
Ao longo da última década, houve um crescente interesse crescente neste teste e foi utilizado em 28% dos pacientes com CS de um registro europeu de 1341 pacientes diagnosticados em 2000-2016 no estudo ERCUSYN (96.1). Foi avaliado em um grande número de centros em todo o mundo. Em uma meta- análise recente desses estudos, em pacientes adultos a sensibilidade e a
especificidade deste teste parecem ser relativamente consistentes em diferentes centros e, em geral, são 92% e 96%, respectivamente (97). No entanto, deve-se notar que o corte do valor diagnóstico varia entre os estudos devido a diferentes ensaios e os grupos de comparação estudados. O LSC utilizado como teste de triagem teve uma sensibilidade um pouco menor de 88-89% em indivíduos do estudo ERCUSYN. Os valores normais também diferem entre adultos e populações pediátricas e podem ser afetados por outras comorbidades como o diabetes (98) e o método pelo qual a saliva é coletada (99). Não surpreendentemente, este teste desempenha menos desempenho em pacientes com síndrome de Cushing subclínica (100). O cortisol salivar em vez de soro foi avaliado como o ponto final para o teste de supressão de dexametasona de baixa dose (LDDST). Isso tem o benefício potencial em termos de conveniência, mas requer uma avaliação adicional (101; 102). O cortisol salivar também foi defendido como uma ferramenta sensível para detectar recorrência ou falha no tratamento em pacientes pós-cirurgia pituitária para a doença de Cushing (103; 104).
Em resumo, o cortisol salivar tardio da noite parece ser um teste de triagem útil e conveniente para a síndrome de Cushing, particularmente no ambiente ambulatorial. No entanto, as gamas normais locais precisam ser validadas com base no ensaio utilizado e na população estudada.
Cortisol livre urinário
A medição do cortisol livre urinário (UFC) é um teste não-invasivo que é mais utilizado na triagem da síndrome de Cushing (realizada em 78% dos indivíduos no estudo ERCUSYN) (96.1). Em condições normais, 10% do cortisol plasmático é "livre" ou não ligado e fisiologicamente ativo. O cortisol não ligado é filtrado pelo rim, sendo a maioria reabsorvida nos túbulos e o restante excretado inalterado. À medida que o cortisol sérico aumenta na síndrome de Cushing, a capacidade de ligação do CBG é excedida e um aumento desproporcional no UFC é visto. Assim, a coleta UFC 24 horas produz uma medida integrada do cortisol sérico, suavizando as variações no cortisol durante o dia e a noite. Em uma série de 146 pacientes com síndrome de Cushing, a medição do UFC mostrou ter uma sensibilidade de 95% para o diagnóstico (105). No entanto, nesta série, 11% tinham pelo menos uma das quatro coleções UFC dentro do intervalo normal, o que confirmou a necessidade de coleções múltiplas. Além disso, essa figura de sensibilidade é baseada em casos mais floridos, e é provável que seja muito menor para os casos sutis mais comuns que estão sendo vistos. No estudo ERCUSYN, relatou-se que o UFC mostra uma sensibilidade de 86% na CS adrenal e ectópica e 95% na CS pituitária (96,1).
A principal desvantagem do teste é o potencial para uma coleta inadequada de urina de 24 horas, e instruções escritas devem ser dadas ao paciente. Além disso, coleções múltiplas reduzem a possibilidade de negligenciar a secreção epistemológica de cortisol, algumas vezes visto em adenomas adrenais. Além disso, a excreção simultânea de creatinina na coleta
