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Sistemas de Neurotransmissão Envolvidos no
Modelo de Epilepsia: Uma Revisão de Literatura
Neurotransmitter Systems Involved in Epilepsy Model: A Literature Review
Rivelilson Mendes de Freitas
1 RESUMO Introdução. Os modelos de epilepsia do lobo temporal semelhan- te a de humanos podem ser utilizados para estudar as mudanças neuroquímicas relatadas durante o desenvolvimento, e na propa- gação e/ou manutenção das convulsões, e também pode ser útil para caracterizar prontamente os mecanismos fisiopatológicos da epilepsia. Objetivo. O objetivo deste trabalho foi levantar dados na literatura sobre os sistemas de neurotransmissão envolvidos nas convulsões induzidas por pilocarpina. Método. Foi realizada uma revisão literária através do MEDLINE e PUBMED utilizando-se as seguintes palavras-chave: pilocarpine, neurotransmitter systems, psychotropic drugs, monoamines e amino acids. Resultados. Fo- ram selecionados artigos publicados entre 1973 e 2009, que rela- cionavam pilocarpina e sistemas de neurotransmissão com convul- sões em modelos experimentais. Conclusão. A literatura registra a participação de diferentes sistemas de neurotransmissão nas con- vulsões induzidas pela pilocarpina, no entanto, ainda é necessário a investigação das alterações nestes para o pronto esclarecimento da fisiopatologia das convulsões límbicas. Unitermos. Pilocarpina, Convulsões, Neurotransmissores, Psico- fármacos, Monoaminas, Aminoácidos. Citação. Freitas RM. Sistemas de Neurotransmissão Envolvidos no Modelo de Epilepsia: Uma Revisão de Literatura.
ABSTRACT
Introduction. The model of temporal lobe epilepsy similar to humans can be used to study the neurochemical changes report- ed during the development and spread and/or maintenance of convulsions, and can also be useful to quickly characterize the mechanisms involved in epilepsy. Objective. The objective was to raise data in the literature on the systems of neurotransmission involved in seizures induced by pilocarpine. Method. A review was conducted through MEDLINE and literary PUBMED using the following keywords: pilocarpine, neurotransmitter systems, psychotropic drugs, monoamines and amino acids. Results. We selected articles published between 1973 and 2009, that pilocar- pine and related systems with convulsions neurotransmission in experimental models. Conclusion. The literature show different systems involved in neurotrasmission of policarpine convulsions, although, it is necessary new investigations to clarify the patho- physilogy of the limbic convulsions. Keywords. Pilocarpine, Convulsions, Neurotransmitters, Psycho- tropics, Monoamines, Amino Acids. Citation. Freitas RM. Neurotransmitter Systems Involved in Epilsepsy Model: A Literature Review. Endereço para correspondência: Laboratório de Pesquisa em Neuroquímica Experimental Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas Centro de Ciências da Saúde Campus Ministro Petrônio Portela CEP 64049-550, Teresina-PI, Brasil. E-mail: rivelilson@pq.cnpq.br Revisão Recebido em: 02/03/ Aceito em: 02/02/ Conflito de interesses: não Trabalho realizado no Laboratório de Pesquisa em Neuroquímica Ex- perimental do Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas, Teresina-PI, Brasil. 1.Farmacêutico, Doutor em Farmacologia, Professor Adjunto do Depar- tamento de Bioquímica e Farmacologia da Universidade Federal do Piauí
- UFPI, Teresina-PI, Brasil.
INTRODUÇÃO
Os sistemas de neurotransmissão envolvidos no modelo experimental de epilepsia induzido pela pilo- carpina, ainda não estão completamente definidos. Os diferentes modelos de convulsão em animais são bas- tante utilizados para estudar a fisiopatologia do proces- so convulsivo, uma vez que reproduz alterações com- portamentais, eletroencefalográficas e neuroquímicas que são semelhantes à epilepsia do lobo temporal em humanos^1. O modelo de epilepsia induzido pela pilo- carpina é utilizado para estudar o envolvimento dos diferentes sistemas de neurotransmissores como mo- duladores da epileptogênese, e ainda permite investi- gar as alterações comportamentais, histopatológicas, e outros parâmetros neuroquímicos relacionados com a atividade epiléptica2,3. No modelo de epilepsia induzido pela pilocar- pina, pode-se observar perda neuronal de algumas áre- as cerebrais, a saber: hipocampo, corpo estriado, amíg- dala, córtex piriforme, córtex entorrinal, área septal, tálamo e substância nigra, sugerindo o envolvimento dessas diferentes áreas durante o estabelecimento do processo epiléptico4,5. Entre as áreas em que ocorre dano neuronal, o estriado e o córtex fronto-parietal, podem estar relacionadas de forma importante com os mecanismos de neurotransmissão de propagação e/ ou manutenção (epileptogênese) das convulsões lím- bicas^6. Em geral, as convulsões induzidas pela pilo- carpina parecem depender da ativação do receptor muscarínico, da alteração da atividade enzimática de sistemas antioxidantes^7 , do metabolismo dos fosfoi- nositídios^6 , como também da participação de outros sistemas de neurotransmissão: noradrenérgico^8 , dopa- minérgico^9 , serotoninérgico^10 , GABAérgico^11 e gluta- matérgico^12. A epilepsia do lobo temporal é a forma mais comum de epilepsia. É caracterizada por convulsões recorrentes espontâneas que são, muitas vezes, blo- queadas por tratamentos com drogas antiepilépticas, e pode estar associada à esclerose do hipocampo^13. As convulsões podem ser caracterizadas como manifesta- ções clínicas resultantes de descargas neuronais anor- mais, produzindo uma superexcitação dos neurônios, podendo ocorrer também através da quebra do equilí- brio entre os mecanismos de neurotransmissão inibitó- rios e excitatórios^14. Os mecanismos de ativação, pro- pagação e manutenção da convulsão são amplamente estudados e pouco conhecidos. Muitos estudos foram e ainda estão sendo realizados utilizando o modelo de pilocarpina, no intuito de esclarecer os mecanismos cerebrais e o papel destes sistemas moduladores das convulsões15-18. Os efeitos em longo prazo da epilepsia através da administração da pilocarpina foram caracterizadas em três fases distintas. A primeira fase ou período agu- do, tem de 1 a 2 dias de duração e corresponde ao mo- delo de convulsões límbicas repetidas e do estado de mal epiléptico; a segunda fase, ou período silencioso, é caracterizado pelo progressivo retorno ao EEG e com- portamento normal sem convulsão, compreendendo cerca de 4 a 44 dias, com uma média de 15 dias de duração nos animais. Por fim, a terceira fase identifica- da corresponde ao período das convulsões recorrentes espontâneas. Essa fase começa entre 5 e 45 dias depois da administração da pilocarpina e permanece durante toda a vida do animal^2. O objetivo do trabalho foi levantar os dados na literatura pertinentes ao modelo de epilepsia induzi- do pela pilocarpina sobre os sistemas de neurotrans- missão envolvidos nas convulsões límbicas induzidas pela pilocarpina, dando ênfase as alterações e a ação de drogas psicotrópicas na neurotransmissão inibitó- ria e excitatória que participam da gênese destas con- vulsões. MÉTODO Foi realizada uma revisão de literatura através do MEDLINE e PUBMED, utilizando-se as seguin- tes palavras-chave: pilocarpina, convulsões, sistemas de neurotransmissão, drogas psicotrópicas, monoaminas e aminoácidos. Foram selecionados artigos publicados entre 1973 e 2009, que relacionavam pilocarpina com convulsões em modelos experimentais de epilepsia.
ceptores colinérgicos muscarínicos do subtipo M2 ve- rificado no hipocampo de camundongos pré-tratados com levetiracetam durante as convulsões induzidas pela pilocarpina^26. Confirmando o envolvimento do sistema coli- nérgico durante a instalação das convulsões límbicas, foi verificado um número reduzido de transportadores vesiculares de acetilcolina em animais que apresentam maior susceptibilidade ao estado epiléptico induzido pela pilocarpina^27. Neurotransmissão noradrenérgica e o processo con- vulsivo induzido pela pilocarpina A neurotransmisão noradrenérgica parece estar relacionada à gênese das convulsões induzidas pela pi- locarpina. Estudos demonstram que a pilocarpina re- duz os níveis de noradrenalina no locus ceruleus^28. Os efeitos da pilocarpina sobre o sistema noradrenérgico hipocampal são semelhantes independente da fase da convulsão estudada. No modelo de epilepsia induzido por pilocarpina, foi verificada uma diminuição nos ní- veis de noradrenalina durante as fases aguda, silenciosa e crônica^10. Por meio do estudo da expressão das convulsões motoras, foi visto que a concentração da noradrenalina no locus ceruleus está reduzida durante a fase aguda das convulsões^28. Foi verificado também, o efeito da pilo- carpina sobre esse neurotransmissor em animais não convulsivos e verificado uma redução no nível da nora- drenalina durante essa fase. Outro estudo mostrou que há uma diminuição na concentração e um aumento da taxa de metabolização da noradrenalina, sugerindo que a liberação de noradrenalina no hipocampo pode estar diminuída durante o estado epiléptico e o período crô- nico das convulsões induzidas pela pilocarpina^8. Du- rante o período silencioso e após a convulsão parcial foi verificada somente uma redução na concentração da noradrenalina, não sendo visto nenhuma alteração na taxa de metabolização^8. A revisão de literatura sugere efeitos contrários aos verificados no locus ceruleus , portanto, durante as convulsões e estado epiléptico, as alterações nos ní- veis dos neurotransmissores nas áreas cerebrais podem ocorrer de forma diferente^28. As diferenças observadas no efeito da pilocarpina sobre os níveis de noradrenali- na podem ser explicadas pelas características particula- res das inervações do sistema noradrenérgico em cada uma de suas regiões^28. Com relação à neurotransmissão noradrenérgica, resolvemos testar a ação da metilno- radrenalina, uma droga agonista do receptor adrenér- gico α2, esta droga reduziu o número de animais que convulsionam e que apresentam estado epiléptico. Acreditamos, assim, que a metilnodranalina através da estimulação do receptor noradrenérgico α2, produz um aumento na redução da liberação das terminações nervosas noradrenérgicas e colinérgicas durante as convulsões induzidas pela pilocarpina. Outro estudo, mostrou que o bloqueio dos receptor adrenérgico α 1 protege os animais contra o dano neuronal induzido pelas crises epilépticas^29. Confirmando esta estreita relação entre sistema noradrenérgico e convulsão, também foi observada previamente uma concentração diminuída de noradre- nalina no hipocampo e no córtex frontal de animais após convulsões e estado epiléptico induzidos pela pi- locarpina^19. Neurotransmissão dopaminérgica e o processo con- vulsivo induzido pela pilocarpina A neurotransmisão dopaminérgica parece estar bem implicada na propagação e manutenção das cri- ses convulsivas induzidas pela pilocarpina. A pilocar- pina em altas doses, afeta a taxa de metabolização das monoaminas sugerindo um importante papel desses neurotransmissores nas convulsões^8. Os efeitos da pi- locarpina sobre o sistema dopaminérgico são opostos de acordo com o tipo de receptor^30 , os receptores D 1 e D 2 medeiam efeitos pró-convulsivantes e anticonvulsi- vantes em ratos tratados com pilocarpina, respectiva- mente31-33. A administração de pilocarpina produz um au- mento na atividade motora e uma concomitante dimi- nuição na dopamina estriatal. O sistema dopaminér- gico é, particularmente, interessante, no que se refere
aos seus efeitos no processo convulsivo, já que a ativa- ção dos receptores D 1 e D 2 produz respostas opostas para a atividade epiléptica. O limiar das convulsões é inversamente proporcional ao conteúdo nigroestriatal de dopamina. A depleção da dopamina aumenta a re- sistência às convulsões30,34. Altos níveis de dopamina no cérebro podem induzir convulsões em diferentes es- pécies de animais^35. Dados da literatura mostram efei- tos contrários, uma vez que foi vista uma redução na concentração de dopamina cerebral no foco epiléptico e no fluído cerebrospinhal de pacientes epilépticos^36. Esses achados sugerem que a resistência de um animal para desencadear convulsão depende marcadamente do balanço da atividade dopaminérgica no cérebro. Estudos realizados para caracterizar os efeitos dos agonistas dopaminérgicos sobre os receptores D 1 e D 2 , mostraram que o tratamento com SKF (agonista dopaminérgico) aumenta a atividade do- paminérgica D 1 , provavelmente através de uma ação direta ou indireta sobre as proteínas G acopladas ao receptor, podendo refletir alterações no processo de acoplamento e/ou na capacidade das proteínas G, uma vez ativadas, estimulam a adenilil ciclase e aumentam o nível de AMPc intracelular. O sistema dopaminérgico parece exercer um papel regulatório na atividade epi- leptogênica cerebral^37. O mecanismo de ação e a área cerebral afetada pela dopamina para controlar a propagação das con- vulsões ainda não foram determinados, mas acredita- se que receptores D 1 localizados em várias estruturas cerebrais podem controlar a propagação da atividade convulsiva. A dopamina exerce seus efeitos no cérebro, principalmente, através dos receptores D 1 e D 238. Esses dois subtipos de receptores interagem cooperativamen- te para controlar o comportamento motor normal, mas a maneira pela qual influenciam na propagação das convulsões ainda não foi estabelecida^39. A estimu- lação de receptores dopaminérgicos do tipo D 1 parece potencializar, enquanto, que o bloqueio desses recep- tores previne as convulsões induzidas pela pilocarpina. O inverso parece ocorrer com os receptores D 230. Já com relação à neurotransmissão dopaminér- gica, drogas antagonistas do receptor dopaminérgico D 2 aumentam o número de animais que convulsio- nam e que apresentam estado epiléptico, reduz a LPC bem como também diminui a LEP, enquanto que, o antagonista D 1 (SCH 23390) produz efeito contrário (proteção) aumentando a LPC e a LEP, como também diminui o número de animais que convulsionam e que evoluem para o estado epiléptico, aumentando, por- tanto, a sobrevivência dos animais^30. O envolvimento dos receptores dopaminérgicos com funções opostas nas convulsões já foram observados nas convulsões in- duzidas pelo modelo lítio-pilocarpina de forma seme- lhante ao observado no modelo de epilepsia induzido por pilocarpina^30. Neurotransmissão serotoninérgica e o processo con- vulsivo induzido pela pilocarpina A neurotransmisão serotoninérgica parece estar relacionada na manutenção das convulsões induzidas pela pilocarpina. Confirmando nossos resultados sobre o envolvimento do sistema serotoninérgico durante a instalação das convulsões límbicas, foi verificado que a diminuição dos níveis de serotonina nos núcleos da rafe de animais adultos durante a fase crônica das con- vulsões apresentam maior susceptibilidade ao estado epiléptico induzido pela pilocarpina^40. O processo convulsivo decorrente do tratamen- to com pilocarpina parece interagir com o sistema serotoninérgico, uma vez que, a ativação do receptor serotoninérgico do tipo 5-HT1A pode inibir a estimu- lação colinérgica, sendo, assim, um mecanismo com- pensatório para inibir ou cessar as convulsões, já os receptores 5-HT 2 -símile quando estimulados, atuam propagando e estimulando a atividade epiléptica em diferentes áreas cerebrais^41. A pilocarpina também altera os níveis do neuro- transmissor serotoninérgico. Associado às convulsões induzidas por pilocarpina foi observado um aumento na concentração da 5-HT durante as convulsões^28. Da- dos recentes reforçam a interação entre a pilocarpina e os sistemas de neurotransmissores cerebrais. Estudos farmacológicos demonstram que convulsões induzi-
receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, que pode ser essencial para a instalação e propagação da ativida- de epiléptica^53. A pilocarpina também altera os níveis do neurotransmissor do sistema GABAérgico. Asso- ciado às convulsões induzidas por pilocarpina, ocorre o aumento na concentração do GABA após o estado epiléptico e uma diminuição após 24 h da fase aguda das convulsões^28. Durante as convulsões induzidas pela pilocarpi- na, também ocorre mudanças na concentração de ou- tros aminoácidos (glutamato (GLU), taurina (TAU), glutamina (GLN), aspartato (ASP) e glicina (GLI)), sendo importante um estudo mais detalhado para uma melhor compreensão da participação desses aminoáci- dos no processo convulsivo em função do tempo13,18. Estes dados sugerem um importante papel dos recep- tores GABAérgicos nas convulsões induzidas pela pilo- carpina, uma vez que a densidade máxima dos recepto- res GABAérgicos encontra-se diminuída^19. Dados recentes indicam que a inibição media- da pelo GABA pode inibir as convulsões. Estudos de binding em neurônios hipocampais, estriatais e cor- ticais mostraram que a pilocarpina reduz a densida- de máxima dos receptores GABAérgicos^19 , sugerindo que o efeito anticonvulsivante de drogas GABAérgicas pode ser mediado também através de canais de sódio voltagem-dependente, uma vez que drogas gabaérgicas produzem redução no número de convulsões, estado epiléptico e na taxa de mortalidade^49. Drogas com ação na neurotransmissão GABAérgica inibem as convul- sões induzidas pela pilocarpina. Estudos farmacológi- cos anteriores mostram uma proteção das convulsões induzidas pela pilocarpina após o tratamento com diazepam, reforçando a hipótese da interação entre os sistemas GABAérgicos e colinégicos^16. O diazepam e o clonazepam são drogas benzo- diazepínicas usadas para o tratamento do estado epilép- tico em humanos^44. Não interferem na incidência de nenhum dos parâmetros comportamentais observados em ratos, sugerindo que o sistema GABAérgico não in- terage nos efeitos periféricos mediados pela pilocarpi- na. Por sua vez, o diazepam mostrou-se bastante eficaz na redução do número de animais que convulsionam, que evoluem para o estado epiléptico e diminuiu o nú- mero de mortes. Também aumenta a LPC e a LEP. Já o clonazepam foi mais eficiente como anticonvulsivante em comparação ao diazepam. Provavelmente devido a sua maior seletividade como droga anticonvulsivante^44. O corpo estriado é a principal estrutura con- troladora dos gânglios da base^54. Projeções neuronais estriatais nos gânglios da base são eficientemente con- troladas pelo sistema GABAérgico, e o aumento do GABA impede a ação de agonista colinérgico^55. O controle do sistema gabaérgico através do sistema co- linérgico pode ser essencial para modular condições fisiológicas^56 , sugerindo que a quebra deste equilíbrio pode gerar processos neurodegenerativos. O aumento na liberação do GABA estriatal pode evitar as situa- ções patológicas mediadas pela estimulação colinérgica muscarínica^54. Estudos demonstraram a eficácia anticonvulsi- vante da gabapentina em animais resistentes a fenito- ína no modelo de kindling. A gabapentina foi descrita como um análogo estrutural do GABA. Ela não é ca- paz de inibir ou reduzir os sinais colinérgicos periféri- cos, movimentos estereotipados e tremores, entretanto, aumenta a LPC, a LEP e reduz as convulsões, estado epiléptico e a taxa de mortalidade^49. Outra droga GA- BAérgica, a vigabatrina, é uma das novas drogas an- tiepilépticas usadas em pacientes epilépticos refratários aos outros anticonvulsivantes. Muitos desses medica- mentos estão sendo submetidos a testes clínicos para serem plenamente avaliados. A vigabatrina é um aná- logo do GABA com uma substituição de gama-vinil e que foi elaborado como inibidor da enzima responsável pelo metabolismo de GABA, a GABA-transaminase. É extremamente específica para a enzima e funciona for- mando uma ligação covalente irreversível^49. A literatura registra que drogas GABAérgicas agem através do aumento do conteúdo do GABA cere- bral e também através da liberação evocada por estimu- lação, sugerindo que a inibição da GABA-transamina- se pode facilitar a liberação e exacerbar a transmissão inibitória^57. Em um estudo com crianças epilépticas foi
verificado que a gabapentina foi capaz de impedir o desenvolvimento do estado epiléptico em todas crian- ças e ainda aumentou o intervalo do período das crises em todas as crianças, entretanto, durante o tratamento com vigabatrina, esta impediu o desenvolvimento do estado epiléptico em apenas uma das crianças acompa- nhadas no estudo^58. A ação de drogas que interferem na neurotrans- missão GABAérgica no modelo de convulsão induzida por lítio-pilocarpina também foi testada, e verificou- se uma proteção contra o dano neuronal, entretanto, não se identificou propriedades antiepilépticas, pro- vavelmente esse modelo induz alterações no sistema colinérgico de forma diferente do modelo de epilepsia induzido apenas pela pilocarpina, já que a mesma apre- sentou propriedades anticonvulsivantes significativas neste último modelo^54. Neurotransmissão glutamatérgica e o processo con- vulsivo induzido por pilocarpina O processo convulsivo decorrente do tratamen- to com pilocarpina, parece interagir de forma indireta com o sistema glutamatérgico, uma vez que, ocorre um aumento da ativação do receptor glutamatérgico do tipo NMDA durante as convulsões, culminando em um aumento da concentração do cálcio intracelu- lar e na diminuição da resposta dos receptores GABAA que se tornam incapazes de inibir o aparecimento das convulsões^52. A pilocarpina pode ser capaz de alterar os níveis de glutamato. Associado às convulsões e ao estado epi- léptico induzidos pela pilocarpina, foi detectado uma diminuição na concentração do glutamato^28. Por outro lado, foi observado um aumento em seu nível após os períodos silencioso e crônico das convulsões induzidas pela pilocarpina^28. O glutamato pode produzir lesões em corpos celulares neuronais, concomitante com a preservação dos axônios das proximidades, esses efeitos podem depender da existência de receptores pós-sináp- ticos para o glutamato, mas os neurônios não são todos igualmente sensíveis à ação neurotóxica^28. O sistema glutamatérgico foi também implica- do nas propriedades aditivas da pilocarpina e parece ter um importante papel nos efeitos neurotóxicos da dro- ga. O aumento da estimulação dos receptores glutama- térgicos NMDA induz convulsões e dano neuronal^59. Dentre os diferentes receptores glutamatérgicos, o re- ceptor NMDA, está envolvido de maneira importante com os sistemas cardiovascular, respiratório e neuro- nal^60 , todos os quais estando seriamente comprometi- dos durante as convulsões induzidas pela pilocarpina. O NMDA reduz a latência das convulsões, aumenta o número de animais que convulsionam e a taxa de mortalidade^49. Sabe-se que o receptor NMDA contém vários antagonistas e sítios modulatórios que podem funcionar como alvos para farmacoterapia^61. Por esta complexidade do receptor, outras drogas modulatórias poderiam ser testadas, no intuito de reduzir os danos causados pelo sistema glutamatérgico ao paciente epi- léptico. Considerando estes dados, a cetamina, um anes- tésico dissociativo que afeta a atividade glutamatérgi- ca por bloqueio do receptor NMDA^62 , foi testado nas convulsões induzidas pelo soman^22. A cetamina tem afinidade similar pelo receptor NMDA, por sítios de ligação D 2 , com menor afinidade para os sítios 5-HT^2. A cetamina reduz a percentagem de convulsão, estado epiléptico e a letalidade induzida pela pilocarpina. Esta droga na dose (0,5 mg/kg) aumenta a LPC e a LEP em animais tratados com pilocarpina^63. Dados anteriores^22 mostram que a cetamina associada à atropina também antagoniza as convulsões induzidas pelo soman. Reforçando a hipótese do envolvimento da neurotransmissão glutamatérgica nas convulsões lím- bicas^64 , foi demonstrado que o MPEP (cloridrato de 2-metil-6-fenil-etinil-piridina), um antagonista dos re- ceptores glutamatérgicos metabotrópicos (mGLUR5), produz um aumento da LPC e da taxa de sobrevivência dos animais às crises convulsivas produzidas pela pi- locarpina. Da mesma forma, outra droga antagonista riluzole, testada no modelo de epilepsia induzida pela pilocarpina, reduz a atividade epiléptica e protege os animais contra o dano neuronal mediado pelo sistema glutamatérgico^65.
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