Baixe Hemofilia hereditária e outras Resumos em PDF para Fisiopatologia, somente na Docsity!
Hemostasia, que não deve ser confundida com o termo muito parecido homeostasia, é uma sequência de respostas que interrompe o sangramento. Quando os vasos sanguíneos são danificados ou sofrem ruptura, a resposta hemostática precisa ser rápida, localizada na região do dano e cuidadosamente controlada para que seja efetiva. Três mecanismos reduzem a perda de sangue: (1) espasmo vascular, (2) formação de tampão plaquetário (3) coagulação sanguínea. Quando bem-sucedida, a hemostasia evita hemorragia, que consiste na perda de grande volume de sangue dos vasos. Os mecanismos hemostáticos conseguem evitar a hemorragia de vasos sanguíneos pequenos, porém as hemorragias substanciais de vasos maiores demandam intervenção médica.
Espasmo vascular
Quando artérias ou arteríolas são danificadas, o músculo liso arranjado de forma circular em suas paredes contrai-se de imediato, uma reação chamada de espasmo vascular. O espasmo vascular reduz a perda de sangue por vários minutos a algumas horas, tempo durante o qual os outros mecanismos hemostáticos entram em ação. O espasmo é provavelmente causado pelo dano ao músculo liso, por substâncias liberadas de plaquetas ativadas e por reflexos iniciados pelos receptores de dor.
Formação de tampão plaquetário
Considerando seu tamanho pequeno, as plaquetas armazenam uma impressionante variedade de substâncias químicas. Dentro de muitas vesículas são encontrados fatores de coagulação, ADP, ATP, Ca2+ e serotonina. Também estão presentes enzimas que produzem tromboxano A2, uma prostaglandina; fator estabilizador da fibrina, que ajuda a fortalecer o coágulo sanguíneo; lisossomos; algumas mitocôndrias; sistemas de membrana que captam e armazenam cálcio e fornecem canais para liberação dos conteúdos dos grânulos; e glicogênio. Também dentro das plaquetas é encontrado o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) , um hormônio que promove a proliferação de células endoteliais vasculares, fibras de músculo liso vascular e fibroblastos com objetivo de ajudar o reparo das paredes danificadas dos vasos sanguíneos. A formação do tampão plaquetário ocorre da seguinte maneira:
1) Inicialmente, as plaquetas entram em contato e se
fixam a partes do vaso sanguíneo danificado, como fibras de colágeno do tecido conjuntivo subjacente às células endoteliais danificadas. Esse processo é chamado de adesão plaquetária.
2) Essa adesão ativa as plaquetas e suas
características mudam de maneira drástica.
OBJETIVOS
- Revisar a cascata de coagulação.
- Compreender a fisiopatologia da hemofilia hereditária, suas manifestações clinicas e as consequências. OBJ - 1
As plaquetas estendem muitas projeções que possibilitam entrar em contato e interagir umas com as outras; as plaquetas começam a liberar os conteúdos das suas vesículas. Essa fase é chamada de reação de liberação das plaquetas. O ADP liberado e o tromboxano A2 desempenham um papel essencial na ativação das plaquetas vizinhas. A serotonina e o tromboxano A2 atuam como vasoconstritores, promovendo e sustentando a contração do músculo vascular liso, o que diminui o fluxo de sangue pelo vaso lesado.
3) A liberação de ADP torna as outras plaquetas da
área visguentas, e essa condição das plaquetas recém-recrutadas e ativadas promove sua adesão às plaquetas originalmente ativadas. Essa aglomeração de plaquetas é chamada de agregação plaquetária. Por fim, o acúmulo e a fixação de numerosas plaquetas formam uma massa chamada de tampão plaquetário. O tampão plaquetário é muito eficaz na prevenção da perda de sangue no vaso pequeno. Embora inicialmente o tampão plaquetário seja frouxo, ele passa a ser bastante firme quando é reforçado por filamentos de fibrina formados durante a coagulação. O tampão plaquetário pode cessar a perda de sangue por completo se o orifício no vaso sanguíneo não for muito grande.
Coagulação do sangue
Normalmente, o sangue permanece em seu estado líquido enquanto se encontra no interior dos vasos sanguíneos. Se for coletado do corpo, no entanto, torna-se espesso e forma um gel. Por fim, o gel se separa do líquido. O líquido de cor palha, chamado soro, é simplesmente plasma sanguíneo sem as proteínas de coagulação. O gel é chamado de coágulo sanguíneo, que consiste em uma rede de fibras proteicas insolúveis chamadas de fibrina, na qual os elementos figurados do sangue são aprisionados (Figura anterior). O processo de formação do gel, chamado de coagulação, consiste em uma série de reações químicas que culmina na formação de filamentos de fibrina. Se o sangue coagula com muita facilidade, uma das consequências pode ser trombose – coagulação em um vaso sanguíneo não danificado. Se o sangue demora muito tempo para coagular, pode ocorrer hemorragia. A coagulação envolve inúmeras substâncias conhecidas como fatores de coagulação. Esses fatores incluem os íons cálcio (Ca2+), várias enzimas inativas sintetizadas por hepatócitos e liberadas na corrente sanguínea e diversas moléculas associadas às plaquetas ou liberadas pelos tecidos danificados. A maioria dos fatores de coagulação é identificada por numerais romanos que indicam a ordem da sua descoberta (não necessariamente a ordem da sua participação no processo de coagulação). A coagulação consiste em uma cascata complexa de reações enzimáticas na qual cada fator de coagulação ativa várias moléculas do fator seguinte em uma sequência fixa. Por fim, forma-se a proteína insolúvel fibrina. A coagulação pode ser dividida em três estágios:
A trombina também ativa o fator XIII (fator estabilizador da fibrina), que fortalece e estabiliza os filamentos de fibrina em um coágulo forte. O plasma contém um pouco de fator XIII, que também é liberado pelas plaquetas presas no coágulo. A trombina exerce dois efeitos de feedback positivo. Na primeira alça de feedback positivo, que envolve o fator V, acelera a formação de protrombinase. A protrombinase, por sua vez, acelera a produção de mais trombina e assim por diante. Na segunda alça de feedback positivo, a trombina ativa plaquetas, que reforçam sua agregação e a liberação dos fosfolipídios plaquetários.
Retração do coágulo
Uma vez formado, o coágulo tampa a área rompida do vaso sanguíneo e, dessa forma, interrompe a perda de sangue. A retração do coágulo consiste na consolidação ou fortalecimento do coágulo de fibrina. Os filamentos de fibrina fixados às superfícies danificadas do vaso sanguíneo vão gradativamente se contraindo conforme são recobertos pelas plaquetas. Com a retração do coágulo, as margens do vaso danificado são aproximadas, diminuindo o risco de mais dano. Durante a retração, um pouco de soro pode escapar por entre os filamentos de fibrina, sem perder elementos figurados do sangue. A retração normal depende da concentração adequada de plaquetas no coágulo, que liberam fator XIII e outros fatores , fortalecendo e estabilizando o coágulo. Assim, pode ocorrer o reparo permanente do vaso sanguíneo. Por fim, os fibroblastos formam tecido conjuntivo na área rompida e novas células endoteliais reparam o revestimento do vaso.
Função da vitamina K na coagulação
A coagulação normal depende de níveis adequados de vitamina K no corpo. Embora a vitamina K não esteja envolvida na formação do coágulo propriamente dito, ela é necessária para a síntese de quatro fatores de coagulação. Normalmente produzida por bactérias que habitam o intestino grosso, a vitamina K é lipossolúvel e pode ser absorvida pelo revestimento do intestino passando para o sangue se a absorção de lipídios for normal. Com frequência, as pessoas que sofrem de distúrbios que retardam a absorção de lipídios (p. ex., liberação inadequada de bile no intestino delgado) apresentam sangramento descontrolado em consequência da deficiência de vitamina K.
Mecanismos de controle hemostático
Muitas vezes ao longo do dia, pequenos coágulos começam a se formar, quase sempre em um local de pequena rugosidade ou em uma placa aterosclerótica em desenvolvimento dentro de um vaso sanguíneo. Uma vez que a coagulação do sangue envolve amplificação e ciclos de feedback positivo, o coágulo tende a crescer, criando um potencial para comprometer o fluxo sanguíneo através de vasos não danificados. O sistema fibrinolítico dissolve pequenos coágulos inapropriados; além disso, desfaz coágulos em um local danificado desde que o dano esteja reparado. A dissolução de um coágulo é chamada de fibrinólise. Quando um coágulo é formado , uma enzima plasmática inativa chamada plasminogênio é incorporada ao coágulo. Tanto os tecidos do corpo quanto o sangue contêm substâncias que podem ativar o plasminogênio, que passa a se chamar plasmina ou fibrinolisina , uma enzima plasmática ativa. Entre essas substâncias estão a trombina , o fator XII ativado e o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA), que é sintetizado nas células endoteliais da maioria dos tecidos e liberado no sangue. Uma vez formada, a plasmina consegue dissolver um coágulo por meio da digestão dos filamentos de fibrina e inativação de substâncias como fibrinogênio, protrombina e fatores V e XII. Mesmo que a trombina exerça efeito de feedback positivo na coagulação do sangue, a formação do coágulo normalmente permanece restrita ao local do dano.
Um coágulo não se estende além do local lesado na circulação geral, em parte porque a fibrina absorve trombina no coágulo. Outro motivo para a formação localizada de coágulo é a dispersão de parte dos fatores de coagulação pelo sangue, cujas concentrações não são altas o suficiente para promover a coagulação disseminada. Vários outros mecanismos também controlam a coagulação do sangue. Por exemplo, as células endoteliais e os leucócitos produzem uma prostaglandina chamada prostaciclina que se opõe às ações do tromboxano A. A prostaciclina é um poderoso inibidor da adesão e da liberação plaquetárias. Além disso, o sangue apresenta substâncias que retardam, suprimem ou evitam a coagulação sanguínea, chamadas anticoagulantes. Entre essas substâncias, incluímos a antitrombina , que bloqueia a ação de vários fatores, inclusive XII, X e II (protrombina); a heparina , um anticoagulante produzido pelos mastócitos e basófilos, que se combina à antitrombina e aumenta sua efetividade no bloqueio da trombina; e a proteína C ativada (PCA), que inativa os dois principais fatores de coagulação não bloqueados pela antitrombina e intensifica a atividade dos ativadores de plasminogênio. Lactentes que não possuem a capacidade de produzir PCA devido a mutação genética em geral morrem por conta de coágulos sanguíneos durante o primeiro ano de vida.
Coagulação intravascular
Apesar dos mecanismos fibrinolíticos e anticoagulantes, não raro, coágulos sanguíneos se formam dentro do sistema circulatório. Tais coágulos podem ser iniciados por superfícies endoteliais rugosas de um vaso sanguíneo resultantes de aterosclerose, traumatismo ou infecção. Essas condições induzem à adesão de plaquetas. Coágulos intravasculares também podem se formar quando o sangue flui muito lentamente (estase), possibilitando que fatores de coagulação se acumulem no local em concentrações altas o suficiente para iniciar a coagulação. A coagulação em um vaso sanguíneo não rompido (normalmente uma veia) é chamada de trombose. O coágulo, chamado trombo , pode se dissolver por si só, espontaneamente. Se permanecer intacto, no entanto, o trombo pode se deslocar e ser levado pelo sangue. Coágulos sanguíneos, bolhas de ar, gordura de ossos quebrados ou fragmentos transportados na corrente sanguínea são chamados de êmbolo. Um êmbolo que se desprende de uma parede arterial pode se alojar em uma artéria de diâmetro menor e bloquear o fluxo de sangue para um órgão vital. Quando o êmbolo se aloja nos pulmões, a condição é chamada de embolia pulmonar. Deficiências hereditárias ou adquiridas de virtualmente todos os fatores de coagulação foram relatadas como causas de diáteses hemorrágicas. O sangramento decorrente de deficiência nos fatores de coagulação isolados se manifesta com mais frequência como grandes equimoses ou hematomas pós- traumáticos ou como sangramento prolongado após uma laceração ou qualquer forma de procedimento cirúrgico. Em contraste com o sangramento visto na trombocitopenia, o sangramento para os tratos gastrointestinal e urinário, particularmente para as articulações que suportam o peso (hemartrose), é comum. Histórias típicas incluem um paciente que perde sangue por vários dias após uma extração dentária ou que desenvolve uma hemartrose após um estresse mínimo na articulação do joelho. Tipicamente, as deficiências hereditárias afetam um único fator de coagulação. As deficiências hereditárias de fatores de coagulação mais comuns e mais importantes afetam o fator VIII (hemofilia A) e o fator IX (hemofilia B). As deficiências de vWF (doença de von Willebrand) também são discutidas aqui, uma vez que esse fator
OBJ - 2
A ristocetina induz multímeros de vWF multivalentes, que se ligam à glicoproteína Ib-IX das plaquetas e formam “pontes” interplaquetárias. O acúmulo resultante (aglutinação) de plaquetas é medido em um dispositivo chamado agregômetro. Portanto, o grau em que o plasma de um paciente promove aglutinação de plaquetas dependente de ristocetina constitui uma medida da atividade do vWF.
DOENÇA DE VON WILLEBRAND E HEMOFILIA
(TIPO A E B)
A doença de von Willebrand e a hemofilia (tipos A e B) são as duas doenças hemorrágicas hereditárias mais comuns. A doença de von Willebrand é considerada a coagulopatia hereditária mais frequente e afeta cerca de 1 a 2% da população. A hemofilia A (deficiência do fator VIII) afeta 1 em cada 5.000 nascidos vivos do sexo masculino. A hemofilia B (deficiência do fator IX) ocorre em aproximadamente 1 em cada 20.000 pessoas, representando 15% de todos os casos de hemofilia. É genética e clinicamente semelhante à hemofilia A. A doença de von Willebrand e a hemofilia A são provocadas por defeitos que envolvem o complexo fator VIII-FvW. O FvW, que é sintetizado pelo endotélio e por megacariócitos, é necessário para a adesão das plaquetas à matriz subendotelial do vaso sanguíneo. Também funciona como carreador do fator VIII , e é importante para a estabilidade do fator VIII na corrente sanguínea, evitando sua proteólise. A proteína coagulante do fator VIII, a parte funcional, é produzida pelo fígado e pelas células endoteliais. Assim, o fator VIII e o FvW, embora sintetizados separadamente, se unem e circulam no plasma como uma unidade que serve para promover a coagulação e a adesão plaquetária à parede vascular. A doença de von Willebrand é o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum em humanos, afetando cerca de 1% dos adultos nos Estados Unidos. Na maioria dos indivíduos afetados, a tendência hemorrágica é leve e, muitas vezes, passa despercebida até que algum estresse hemostático, como, por exemplo, uma cirurgia ou um procedimento odontológico, revele sua presença. Os sintomas mais comuns consistem em sangramento espontâneo de membranas mucosas (p. ex., epistaxe), sangramento excessivo de feridas, menorragia e tempo de sangramento prolongado na presença de uma contagem de plaquetas normal. Em geral, a condição é transmitida como um distúrbio autossômico dominante, porém variantes autossômicas recessivas raras foram descritas. A doença de von Willebrand é clínica e molecularmente heterogênea; várias centenas de variantes de vWF têm sido descritas, e poucas delas têm sido formalmente comprovadas como causadoras da doença. Três grandes categorias da doença de von Willebrand são reconhecidas, cada qual com uma gama de fenótipos:
- A doença de von Willebrand (tanto do tipo 1 quanto do tipo 3) está associada a defeitos quantitativos de vWF circulante. O tipo l, um distúrbio autossômico dominante caracterizado por deficiência quantitativa de vWF leve a moderada, representa aproximadamente 70% de todos os casos. É comum observar penetrância incompleta e expressividade variável, mas, em geral, a condição está associada à doença leve. O tipo 3 (um distúrbio autossômico recessivo) está associado a níveis extremamente baixos de vWF funcional e manifestações clínicas correspondentemente graves. Uma vez que a deficiência grave de vWF tem efeito acentuado na estabilidade do fator VIII, algumas características hemorrágicas lembram aquelas observadas na hemofilia. A doença de tipo 1 está associada a uma gama de mutações, incluindo substituições pontuais que interferem na maturação da proteína de vWF ou que resultam em eliminação rápida a partir do plasma. A doença de tipo 3 geralmente é causada por deleções ou mutações que desviam a estrutura de leitura, (frameshift) envolvendo os dois alelos.
- A doença de von Willebrand tipo 2 é caracterizada por defeitos qualitativos no vWF. Existem vários subtipos, dos quais o tipo 2A é o mais comum. É hereditário, herdado como um distúrbio autossômico dominante. O vWF é expresso em quantidades normais, porém estão presentes mutações missense que provocam a montagem defeituosa do multímero. Multímeros grandes e intermediários, representando as formas mais ativas do vWF, estão ausentes no plasma. A doença de von Willebrand tipo 2 representa 25% de todos os casos e está associada a sangramento leve a moderado. Pacientes com a doença de von Willebrand apresentam defeito na função plaquetária, apesar de contagem de plaquetas normal. O nível plasmático de vWF ativo, medido pela atividade do cofator ristocetina, está reduzido. Uma vez que o vWF estabiliza o fator VIII, a deficiência de vWF dá uma diminuição secundária dos níveis de fator VIII. Isso pode ser refletido por um prolongamento do TTP nas doenças de von Willebrand tipos 1 e 3. No entanto, exceto nos casos raros de pacientes com a doença de tipo 3, não se observam complicações adversas típicas da deficiência grave do fator VIII, tais como hemorragia nas articulações. Mesmo em famílias em que um único alelo vWF defeituoso é discriminante, uma grande variabilidade na expressão clínica é comum. Isso ocorre, em parte, em virtude de fatores genéticos adicionais que influenciam os níveis circulantes de vWF, os quais variam significativamente em populações normais. Indivíduos que enfrentam desafio à hemostasia (tratamento odontológico, cirurgia) podem ser tratados com desmopressina, que estimula a liberação de vWF, ou com infusões de concentrados de plasma contendo fator VIII e vWF.
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas incluem sangramento espontâneo do nariz, boca, sistema digestório, fluxo menstrual excessivo e tempo de sangramento prolongado quando há contagem normal de plaquetas. Na maioria dos casos (i. e., tipos 1 e 2), os sintomas são leves e não requerem tratamento, e muitas pessoas com o transtorno são diagnosticadas quando precisam passar por uma cirurgia ou cuja extração dentária resulta em sangramento prolongado. Em situações graves (p. ex., tipo 3), a ocorrência potencialmente fatal de hemorragia gastrintestinal e hemorragia nas articulações pode ser semelhante à observada em casos de hemofilia. O sangramento associado à doença de von Willebrand geralmente é leve, e rotineiramente nenhum tratamento é administrado além de evitar o uso de ácido acetilsalicílico. A hemofilia A é a doença hereditária associada a sangramento com risco à vida mais comum. É causada por mutações no fator VIII, que é um cofator essencial para o fator IX na cascata de coagulação. A hemofilia A é herdada como um traço recessivo ligado ao cromossomo X e, em consequência, afeta principalmente homens e mulheres homozigotas. Não é comum o sangramento excessivo ocorrer em mulheres heterozigotas, supostamente como resultado da inativação aleatória do cromossomo X portador do alelo de fator VIII normal na maioria das células (lionização desfavorável). Aproximadamente 30% dos pacientes não têm história familiar, e sua doença é causada por novas mutações. A hemofilia A exibe ampla variação de gravidade clínica, que é bem correlacionada com o nível de atividade do fator VIII. Indivíduos com menos de 1% dos níveis normais apresentam doença grave; aqueles com 2% a 5% dos níveis normais exibem doença moderadamente grave, enquanto os que apresentam 6% a 50% dos níveis normais têm doença leve.
Como na hemofilia A, o TTP está prolongado e o TP, normal. O diagnóstico da doença de Christmas (que recebeu esse nome em virtude do primeiro paciente identificado com essa condição, e não por causa do feriado) é possível somente pela análise dos níveis dos fatores. A doença é tratada com infusões de fator IX recombinante. A artropatia hemofílica é a principal complicação dos pacientes com hemofilia. As hemartroses recorrentes causam grande morbidade e o sangue tem efeitos devastadores sobre todos os componentes da articulação, resultando em sinovite, degeneração osteocondral, por fim, a artropatia hemofílica. As articulações mais afetadas são os cotovelos, joelhos e tornozelos. A perda de movimentação articular, as contraturas fixas em flexão e a atrofia muscular, secundária ao desuso, constituem as características mais proeminentes da artropatia hemofílica. Nos casos mais graves e avançados, a articulação pode estar anquilosada (paralisação), com completa perda da movimentação. A dor é um sintoma importante da artropatia hemofílica, no início responde bem aos anti‐ inflamatórios não hormonais e analgésicos comuns, mas pode ser necessário opióides e medidas invasivas como a artrocentese (procedimento cirúrgico, minimamente invasivo, realizado sob anestesia geral, indicado para tratamento de desordens internas) nas hemartroses volumosas. Os pseudotumores são complicações incomuns nos pacientes hemofílicos e ocorrem quando hematomas crescem descontroladamente, evoluindo com a formação de uma pseudocápsula fibrosa em sua periferia, adotando um comportamento invasivo que pode comprimir vasos e nervos periféricos. Podem ocorrer em grupos de grandes músculos, em ossos longos e ossos da pelve e do crânio.
Artropatia Hemofílica
Os doentes hemofílicos graves têm frequentemente hemorragias intra-articulares. Quando se trata de um episódio agudo, o tempo de resolução é sempre superior a uma semana (tempo que demora a remoção do sangue do espaço articular pelos macrófagos e células sinoviais); com a repetição das hemartroses inicia-se o processo que vai culminar na Artropatia Hemofílica. Esta caracteriza-se principalmente por fenómenos de sinovite crónica, destruição da cartilagem e alterações ósseas. Com efeito, o crescimento ósseo é alterado (observa-se frequentemente crescimento da epífise) A figura abaixo representa um modelo explicativo da patogénese da progressão das hemartroses recorrentes para a AH. Embora o mecanismo ainda não seja totalmente compreendido, há evidências de que se trata de um processo multifactorial. Sendo este um mecanismo cíclico que se autoperpetua, as hemorragias intra-articulares vão
resultar em proliferação das células sinoviais e vasculares, transformando-se a membrana sinovial, que por norma é fina e maioritariamente avascular, em tecido sinovial inflamado, friável e altamente vascularizado, portanto facilmente sangrante. A ordem pela qual as alterações sinoviais e o dano na cartilagem ocorrem foi recentemente esclarecida. O sangue intra-articular inicialmente, aquando da hemartrose aguda, tem um efeito direto na cartilagem como resultado da formação, induzida pelo ferro, de metabolitos de oxigénio, os quais vão conduzir à apoptose de condrócitos impossibilitando-os de reconstituir a síntese de proteoglicanos, o que eventualmente irá causar degeneração da cartilagem. Este processo culmina numa articulação fibrótica e destruída. Na artropatia hemofílica surge também edema e dor articular que condicionam uma limitação da mobilidade e consequentemente uma atrofia muscular. O número de hemartroses diminui drasticamente a partir do final da adolescência. Pensa-se que este decréscimo pode ter duas explicações possíveis, ou porque o início da idade adulta traz consigo mais consciência do estilo de vida que deve ser adoptado por um doente hemofílico, ou então porque embora as hemartroses continuem a ocorrer, as suas repercussões diminuem de gravidade.
Complicações neurológicas
As complicações neurológicas, embora não sejam as mais comuns, correspondem aquelas de maior morbidade e mortalidade. A HIC (hemorragia intracraniana) é causa mais comum de morte nos hemofílicos. Quando não leva ao óbito, muitas vezes deixam sequelas permanentes. A HIC (Hemorragia intracraniana) e a NC (Neuropatia compressiva) são as complicações neurológicas mais comuns nos hemofílicos. Ainda que possa ocorrer espontaneamente, a HIC geralmente está relacionada a traumatismos. A NC é consequente aos hematomas e as síndromes compartimentais, porém também podem ocorrer por compressão ou estiramento do nervo em locais de artropatia crônica, como acontece com o nervo ulnar no cotovelo. A origem da HIC pode ser subdural, subaracnóide, intracerebral e intraventricular. Mais raros são os casos de hemorragia dentro do canal medular. A apresentação clínica da HIC se caracteriza por cefaleia, rebaixamento do nível de consciência, déficits focais ou crise epiléptica.
DEMAIS COMPLICAÇÕES: Pode ocorrer hemorragias
internas em demais locais do corpo, com potencial de levar o paciente a óbito; eliminação de urina com sangue caso haja alguma micro lesão renal, e na garganta pelo mesmo motivo.
