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Imunologia dos Tumores
- Tumor: conjunto de células (massa de células) de um tipo de tecido que perderam o controle da proliferação celular. - São células normais que estão proliferando aleatoriamente sem controle nenhum (começam e não param mais), não havendo necessidade dessa proliferação exagerada. - Qualquer pessoa pode desenvolver um tumor. - O medico que cuida dessa parte de tumores é o Oncologista.
- Tipo de genes presente no material genético (DNA):
■ Genes que determinam a proliferação celular normal, ou seja, de acordo com a necessidade.
■ São eles que determinam que a célula se divida são quando é necessário.
■ (^) Genes com predisposição ao desenvolvimento do tumor (proliferação descontrolada).
■ São os responsáveis diretos pelo desenvolvimento do tumor.
■ Quando estiver tudo normal, ou seja, não existe tumor nenhum é porque os oncogenes estão inativos.
■ Portanto os oncogenes devem ser mantidos na forma inativa.
■ A partir do momento em que eles forem ativados a partir de uma mutação, as células vão começar proliferar descontroladamente (o tempo todo) gerando o tumor.
■ Genes que inibem os oncogenes, suprimindo a atividade dos mesmos.
■ Ou seja, não deixam que os oncogenes sejam ativados.
■ São os responsáveis indiretos pelo desenvolvimento do tumor.
- Tumor Benigno: é capsulado (membrana de tecido conjuntivo denso não modelado) e não ocorre metástase (é quando algumas células tumorais proliferam sem parar e se despendem do local e caem na corrente sanguínea). - É considerado benigno porque é realizada a retirada da capsula então o tumor desaparece do corpo (não volta).
- Tumor Maligno: não é capsulado e ocorre metástase (onde parar ela continua proliferando).
OBS¹.: a determinação que vai dizer se o tumor vai se benigno ou maligno é genética, o grupo de genes ativados (existentes no oncogenes) é que vão determinar essa característica.
OBS².: o tumor benigno não pode virar maligno, contundo dependendo da área em que ele se encontre pode ocorre o rompimento da capsula fazendo com que ocorra metástase, contundo esse novo tumor que vai se desenvolver vai ser benigno (capsulado).
- O desenvolvimento do tumor (a taxa de proliferação das células tumorais) e quatro vezes mais rápido do que a de células normais.
- Aspectos gerais da Imunidade tumoral : como o sistema imune age contra as células tumorais.
- Expressão de antígeno que são reconhecidos como corpos estranhos (Linfócitos T, C e NK).
■ Quando o oncogenes da célula é ativado e a mesma se torna tumoral, ela expressa na superfície a proteína para que a célula de defesa a reconhece e elimine-a, e cabe ao linfócito T citotóxico e as células NK reconhecerem essa proteína liberando citocinas para destruir a célula tumoral.
- Falha na prevenção do crescimento de tumores (genes supressores).
■ Quando ocorre uma mutação nos genes supressores eles acabam perdendo sua função, acabando por ativar os oncogenes.
OBS³.: então se ocorrer uma mutação ou no oncogenes (impedindo que gene supressor o reconheça e inative) ou nos genes supressores (fazendo com que o mesmo não consiga inativar os oncogenes) vai desencadear a formação de um tumor.
- Ativação do sistema imune por estímulos externos para destruir células tumorais efetivamente.
■ Quando o linfócito T reconhece a proteína ele libera citocinas, tanto para destruir a célula tumoral como para juntar mais linfócitos T e células NK para atacar as células que estão tumorais. Se as células tumorais estão proliferando em velocidade menor do que a da chegada das células do sistema imunológico
- Contundo muitas dessas células aumentam a produção de glicocálice (camada de carboidratos da membrana) dificultando assim o reconhecimento da proteína pelo linfócito.
- Uma célula infectada por determinados vírus pode perder o controle de sua proliferação, por que o vírus insere o seu DNA no da célula causando uma mutação no oncogenes ativando o mesmo. Um exemplo é o HPV.
- No recém-nascido certas células dele apresentam certas proteínas na superfície das células que o adulto na possui, então quando ele atingir uma certa idade algumas células vão passar a reconhecer essa proteínas como
ocorrer renovação do local que estar sendo destruído, nessa proliferação pode ocorrer alteração do oncogenes.
- Tumores perdem a expressão de antígenos que provocam a resposta imunológica: a célula é tumoral, mas não expressa uma proteína na superfície avisando que a mesma é tumoral, o linfócito não reconhece e as mesmas proliferam descontroladamente levando a morte.
- Tumores podem não induzir as células T (CLT) porque a maioria das células tumorais não expressão co-estimuladoras ou moléculas de MHC I: o linfócito T para reconhecer aquele antígeno ele liga e mantêm-se ligando graças às moléculas co-estimuladoras, se não expressar as co-estimuladoras ele ligar e fica desligando não chegando a desencadear a liberação de citocinas para atrair outras células e ativar o linfócito T.
- Produtos das células tumorais podem suprimir a resposta imunológica antitumoral: as células tumorais podem produzir substâncias que vão impedir/ inativar os linfócitos T. - Imunoterapias contra tumores
- Quimioterapia : são quimioterápicos (substancias químicas semelhantes às citocinas que são liberadas pelos linfócitos e células NK) que serão injetados (endovenosa), que vão tentar destruir as células tumorais (juntamente com o sistema imune) sem destruir o resto (células normais) que não acontece, acabando por diminuir a imunidade da pessoa.
- Radioterapia: usada para combater tumores localizados, utiliza radiação naquele ponto, contundo necessita estar localizando em um local de fácil acesso (sem muitos órgãos ou estruturas que estejam na frente dele impedindo assim o acesso direto da radiação) quanto mais externo melhor.
- Administração de células tumorais mortas: para estimular a produção de anticorpos contra aquele antígeno da célula tumoral, dando assim uma ajuda a mais ao s. imunológico (alem dos linfócitos vai ter um monte de anticorpos). Contundo só vai funcionar se o profissional souber que aquele antígeno é para aquele tipo de câncer que o paciente possui.
- Estimulação da imunidade do hospedeiro contra tumores provenientes de citocinas e moléculas coestimuladoras: aumento da imunidade através da administração de citocinas que são capazes de destruir as células tumorais e moléculas coestimuladoras capazes de permitir a interação dos linfócitos T com as células tumorais, mantendo a união para que a células seja destruída.
- Bloqueamento das vias inibitórias para promover imunidade tumoral (através da imunoterapia) : a célula T precisa da B7 (molécula coestimuladora) para reconhecer a proteína da superfície da célula tumoral e liberar citocinas, se a B7 não for expressa não vai ocorrer à ativação do linfócito. Então vai inibir o inibidor da B7, para que a B7 possa ser expressa.
- Estimulação via especifica : então vai administrar substâncias inflamatórias que aumentam a produção linfócitos T (estimulam a proliferação de linfócitos) aumentando assim a resposta contra as células tumorais (destruição). Vai estimular a produção, destruindo as células tumorais e as células normais.
- Imunoterapia passiva para tumores com células T e NK: vai administrar células T e substâncias que estimulam a proliferação de células T (citocinas). Substâncias já prontas.
- Imunoterapia com anticorpos antitumorais: administra os anticorpos capazes de reconhecer os antígenos tumorais, para atrair células de defesa para matar células tumorais.
- Câncer pode ser curado?
- Se a terapêutica conseguir eliminar por completo todas as células tumorais, cura. Contundo, se restar uma única célula que não morreu pode gerar um novo tumor.
Imunologia dos Transplantes
- Conceitos básicos:
- Enxerto: tecido ou órgão que será transferido de um local para outro em um mesmo organismo ou de um organismo para outro, da mesma espécie ou de espécies diferentes.
- Toda retirada de um tecido ou órgão de um local para outro no mesmo individuo, de um individuo para o outro dentro da mesma espécie ou de espécies diferentes é transplante.
- Classificação dos transplantes em varias formas de enxertos:
■ Auto-enxerto: ocorre no de um local para o outro no meu próprio organismo.
■ Aloenxerto ou enxerto halógenio: ocorre na mesma espécie.
- Apresenta aloantígenos: qualquer proteína que estar sendo reconhecida como corpo estranho, sendo ela própria ou não.
- (^) Que nas células presente no tecido da pessoa recebedora do enxerto não existam. Podendo desencadear uma rejeição.
- O recebedor possui um tipo de proteína que estar localizada no interior da célula e apenas uma pequena parte dela estar exposta, então ele recebe o enxerto e nesse enxerto essa mesma proteína (e por ser a mesma proteína não mostra incompatibilidade nos testes) estar exposta completamente, então a parte que estar exposta no enxerto que não estar exposta no tecido do recebedor vai ser reconhecida como corpo
■ Quem vai reconhecer o aloantígeno é o receptor da célula T, para manter esse reconhecimento precisa das proteínas co- estimuladoras (B7, CD28 ou CD40) se não a reação não é desencadeada; então uma das medicações para tentar não deixar ocorrer rejeição é tentar evitar que as moléculas co- estimuladoras se manifestem e ocorra a resposta imunológica, porque pode ser ela a causa de uma rejeição (se um aminoácido for diferente). Então se o antígeno que foi recebido não expressar a molécula co-estimuladora não vai ocorrer à resposta imunológica e com isso a rejeição.
■ Então umas das medicações utilizadas para não gerar rejeição são aquelas que inibem as moléculas co-estimuladoras.
- Uma molécula alogenica (veio com um aloenxerto) com um peptídeo ligado pode imitar o determinante formado por uma molécula de MHC própria mais um peptídeo estranho articulado.
■ O recebedor possui uma molécula de MHC alogenica que veio do enxerto e ela pode vir ligada a um peptídeo que imite o peptídeo da sua MHC (própria) na região aminoterminal, sendo igual ao da sua MHC não ocorrendo rejeição pela MHC, contundo pode vir junto com ele um outro peptídeo que é o que recebedor não possui, sendo então esse peptídeo estranho o corpo estranho desencadeando uma rejeição.
■ Então não é a MHC toda que é estranha mais só a parte que possui o peptídeo estranho na parte da MHC que é expressa na superfície junto com o corpo estranho.
- Ate 2% das células T do individuo são capazes de reconhecer e responder primeiramente a uma única molécula de MHC estranho. E esta alta freqüência de células T reativas contra moléculas do MHC alogenicas é uma das razões pelas quais aloenxertos desencadeiam fortes respostas imunológicas in vivo.
■ Apenas uma única molécula de MHC estranha é capaz de desencadear resposta imunológica.
■ As células T são reativas, ou seja, tem capacidade de reagir contra antígenos estranhos, então apenas um única molécula estranha desencadeia a resposta de 2% das células T reativas.
- Moléculas do MHC alogenicas podem ser processadas e apresentadas por células apresentadoras de antígenos do receptor que penetrem nos enxertos. Então aloantígenos podem ser reconhecidos por células T e desencadear resposta imunológica de forma direta e indireta.
■ Resposta direta: pelo Tcd8. Quando é direta a própria células T citotóxica vai e reconhece o antígeno e libera citocinas para destruir-la.
■ Mas pode ocorrer resposta indireta.
■ Resposta Indireta: Tcd4.
■ A Tcd4 vai liberar citocinas pra ativar o Tcd8 que vai ser atraído para o local para poder realizar ação citotóxica, de maneira indireta.
- Ativação dos linfócitos T aloreativos:
■ Os linfócitos T somente serão ativados na dependência das moléculas co-estimuladoras.
■ Se caracteriza pela oclusão trombótica (formação de um trombo) da vasculatura do enxerto que se inicia minutos ou horas (rápida) após a anastomose (região de conexão/junção) entre os vasos sanguíneos do hospedeiro/recebedor e do enxerto.
■ É mediada por anticorpos presentes na circulação do hospedeiro que se liga aos antígenos endoteliais do vaso (células endoteliais que apresentam antígenos na superfície).
■ Provoca vasodilatação.
■ Anticorpos presentes na superfície das células endoteliais são IgM.
■ É um processo de lesão vascular e parenquimatosa (tecidual) mediadas pelas células T e anticorpos (IgG) que geralmente se inicia após a primeira semana do transplante.
■ A lesão não é só da parede do vaso sanguíneo mais do tecido também.
■ Os enxertos vascularizados que sobrevivem durante mais de 6 meses desenvolvem lentamente oclusão arterial dos vasos endotelial. Como resultado da proliferação das células musculares lisas da íntima (parede do vaso) levando a lesão isquêmica.
- As medicações usadas para reduzir a rejeição por transplante são chamadas de imunossupressores (são ricas em corticóides), e reduzem a resposta inflamatória.
