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Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada Autores : Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola O sistema do complemento O sistema do complemento consiste em proteínas séricas (inativas na circulação) e de superfície celular. Quando ativadas, interagem entre si, formando complexos com atividade proteolítica que amplificam a fagocitose e a resposta inflamatória, visando à eliminação de agentes infecciosos. As proteínas do sistema do complemento correspondem a aproximadamente 5% das globulinas do soro, sendo sintetizadas prioritariamente por células do fígado e macrófagos teciduais. Existem 3 vias de ativação: (1) Clássica, dependente de anticorpo; (2) Lectinas e (3) Alternativa, ambas independentes de anticorpo. De modo geral, os componentes clivados originam dois fragmentos, um maior (b) que permanece no local de ativação e um menor (a) que segue para a fase fluida.
1. Via clássica Os domínios CH2 (IgG1, 2 e 3) ou CH3 (IgM) dessas imunoglobulinas interagem com C1q, um hexâmero no qual estão ligadas as proteases C1r e C1s. Após a ligação do anticorpo a um antígeno multivalente, o complexo antígeno-anticorpo-C1q promove a ativação enzimática dos dímeros C1r e C1s. A protease C1s cliva as moléculas subsequentes da cascata, C4 e C2, em C4a e C4b e C2a e C2b respectivamente. O fragmento C4b liga-se à parede de patógenos ou à membrana celular e, em seguida, o C2b, formando uma nova enzima, a C3 convertase (C4b2b). Esse complexo proteolítico cliva a molécula C3 (C3a e C3b). O C3b formado pode ligar-se ao complexo C4bC2b, formando a C5 convertase (C4bC2bC3b), clivando C5 (C5a e C5b) que atua na fase tardia do sistema (C5b-C9). 2. Via das Lectinas A proteína ligadora de manose (MBL- Mannose binding lectin) inicia a ativação do complemento por meio da ligação à manose presente na parede de algumas bactérias (ex. Escherichia coli, Candida albicans ). Essa proteína é estruturalmente semelhante ao C1q da via clássica e tem as proteases MASP1 e MASP2 acopladas à MBL, análogas ao C1r e C1s,
respectivamente. Assim, a MASP2 cliva C4 (C4a e C4b) e C2 (C2a e C2b) e o restante da cascata é semelhante ao da via clássica.
3. Via alternativa Fisiologicamente, ocorre clivagem espontânea em baixas taxas de C3 em C3a e C3b. O C3b é instável em fase fluida e pode ser hidrolisado se permanecer solúvel. Por outro lado, o C3b pode ligar-se à parede de patógenos e iniciar a ativação da via, com subsequente incorporação e clivagem do fator B (Ba e Bb) pelo fator D. O complexo formado é a C3 convertase (C3bBb) da via alternativa, o qual é estabilizado pela properdina. Esse complexo cliva C3 (C3a e C3b) promovendo elevada produção de C3b, que pode ligar-se à parede de patógenos ou ainda formar a C5 convertase (C3bBbC3b) da via alternativa, que cliva C5 (C5a e C5b). Mesmo sendo ativadas por diferentes maneiras, as 3 vias levam a ativação do C3 e geração da C5 convertase, moléculas indispensáveis para a formação do complexo de ataque à membrana (MAC – “Membrane Attack Complex”). Complexo de ataque à membrana A formação do MAC é iniciada com o fragmento C5b ligando-se às moléculas subsequentes C6, C7 e C8. Em seguida, há o recrutamento das proteínas C9, que se polimerizam e formam o MAC, promovendo a formação de poros na membrana celular, influxo de água e íons e, finalmente, lise celular. Funções do Sistema do Complemento Para que o sistema do complemento exerça suas funções efetoras no sistema imunológico, é necessário que haja a interação das proteínas do complemento com seus respectivos receptores presentes em diversas células da resposta imune inata e adaptativa. o Opsonização e fagocitose: O C3b, C4b e o iC3b são opsoninas, ou seja, recobrem a superfície de microrganismos para que os mesmos sejam mais facilmente fagocitados. A fagocitose ocorre quando há interação do fragmento opsonizante com seu respectivo receptor nos fagócitos mononucleares e neutrófilos. Desse modo, C3b e C4b ligam-se ao receptor CR1, enquanto iC3b liga-se a CR3 e CR4. o Estimulação inflamatória: Os produtos de clivagem C3a e C5a atuam como anafilatoxinas, promovendo a desgranulação de mastócitos, que liberam aminas vasoativas e leucotrienos no sítio infeccioso. A interação desses produtos com seus respectivos receptores C3aR e C5aR, presentes em células endoteliais e granulócitos, estimula a quimiotaxia de leucócitos.
Sistema do Complemento e Implicações Clínicas Existem microrganismos capazes de desenvolver mecanismos de escape da ativação do sistema do complemento. Estes podem ser por: o Recrutamento de proteínas reguladoras : helmintos do gênero Schistosoma produzem ácido siálico, o que facilita o recrutamento da proteína reguladora H; enquanto bactérias como a Neisseria gonorrheae e o Haemophilus sequestram ácido siálico do hospedeiro, facilitando também o recrutamento da proteína H. o Mimetismo molecular: a Escherichia coli produz uma proteína semelhante à C1 INH, que inibe a ativação do complexo C1. Já o Staphylococcus aureus e o Trypanosoma cruzi produzem proteínas que inibem a formação da C3 convertase. o Produtos de genes bacterianos: o Staphylococcus aureus produz uma proteína antagonista de C5a. Existem ainda indivíduos que possuem deficiência das proteínas do sistema do complemento. Tal fato leva ao desenvolvimento de doenças como: o Angioedema hereditário: causada pela deficiência do inibidor de C1 chamado C1 INH. A deficiência do inibidor irá provocar uma desregulação da ativação de C1, que vai levar a clivagem exacerbada de C4 e C2. Um fragmento proteolítico de C2 denominado C2-cinina, com a ajuda da bradicinina, promovem aumento da permeabilidade vascular, levando à formação de edema em diversos locais do corpo caracterizando a doença; o Doenças de imunocomplexos: ocorre quando há deficiência das moléculas de C1, C4 ou C2, por diversos mecanismos que ainda não foram muito bem elucidados. o Infecções bacterianas piogênicas: causadas por uma deficiência de C3, com consequente deficiência na opsonização e fagocitose de patógenos. o Deficiência da Adesão Leucocitária (LAD – “ Leukocyte adhesion deficiency” ): causada por mutação na cadeia β dos receptores CR3 e CR4, levando a deficiência de sua ação, com consequente diminuição da fagocitose por leucócitos e adesão celular ao endotélio. o Infecção de repetição: a deficiência na MBL leva a infecções de repetição em 5% dos indivíduos que a possui, enquanto 95% dos indivíduos são assintomáticos.
o Hemoglobinúria paroxística noturna: a deficiência do regulador DAF nas hemácias leva a um aumento das C3 e C5 convertases na superfície das mesmas e isso desencadeia a ativação das fases finais do sistema do complemento e formação do MAC, causando hemólise intravascular. o Septicemias por Neisserias: deficiências de C5, C6, C7, C8 e C9 levam a infecções por Neisserias, pois a formação do MAC é um dos principais mecanismos efetores contra essas bactérias. Desafios e Perspectivas o “Crosstalk” entre TLRs e Sistema do Complemento Recentemente foi descoberto um “ crosstalk” entre TLR e o sistema do complemento que leva à alteração na resposta de linfócitos T. Neste contexto, as anafilatoxinas C3a e C5a podem promover ou inibir o desenvolvimento de células do padrão TH1 ou TH17 in vivo , permitindo um papel do complemento na homeostase e defesa do hospedeiro. O sistema do complemento e os TLRs, rapidamente desencadeiam resposta à infecção ou agentes microbianos comuns como o LPS ou CpG. Há uma cooperação entre estes dois sistemas justamente através dessa interação. Pelo menos 3 tipos de TLRs estão envolvidos nesse “ crosstalk ” (TLR2, 4 e 9). Esse mecanismo por um lado pode ser importante no combate à infecção, ou em alguns casos pode facilitar a evasão de patógenos da ativação pelo complemento. Muitos estudos estão em andamento para elucidar formas de tratamento de algumas doenças utilizando-se desse mecanismo. o Papel do CR CR2 tem papel importante na resposta imune adaptativa, participando da co- estimulação do linfócito B, mas ainda não se sabe ao certo sua função na ativação do sistema do complemento. São necessários mais estudos com o objetivo de descobrir outras funções desse receptor.
Sugestões de Leitura Abbas, A.K; Lichtman, A. H.; Pillai, S; Imunologia Celular e Molecular. 6ª Edição, São Paulo; Imunobiologia: O sistema imune na saúde e na doença; Janeway, Travers, Walport e Shlomchik; 7ª Edição; Daniel Ricklin, George Hajishengallis, Kun Yang&Jhn D Lambris; Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nature Immunology, September 2010, Review.
