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20 capítulo 3 / Mecanismo de Ação e Relação Dose/Resposta Receptores ProteinasG———— os] — | | [isuaniiato | [ Agente | EM Fosfolipass A, | [Fostolipasec | | Guanilato | Adenilato | 55 — ciclase ciciase | | ê I I y Y Y v ag [A. araquidônico| lr, |nag [campo Pe 3e Bê E ã Eicosanoides [Cap xy Proteinoquinases Ftetoros celulares (enzimas, proteínas transportadoras etc.) Figura 3.2 ieor=sentação esquemática ca azuação da proreina G sobre os segundos mensageiros e os fetores celulares « fosfolipase C/fosfato de inositol/diacilglicerol; * fosfolipase A fácido araquidônico/eicosanoides; * na regulação de canais iônicos. » SISTEMA ADENILATO CICLASE/AMPc. Uma proteína deno- minada Gs é ativada após a ligação do neurotransmissor ao seu respectivo receptor e esta estimulará a enzima adenilato ciclasc a produzir a partir do trifosfato de adenosina (ATP), AMPk, que é considerado como um dos segundos mensagei- ros Os efeitos reguladores do AMPc na função celular são mui- Lo variados, incluem enzimas que participam no metabolismo energético, divisão celular, diferenciação celular etc. Porém, o mecanismo comum que acarreta esses efeitos celulares está associado à ativação de várias proteínas quinases dependentes do AMPe. Essas quinases são responsáveis pela fosforilação de resíduos de serina c treonina nas diferentes proteínas que apre- sentam importante papel no metabolismo celular, o que leva, consequentemente. à regulação dessas funções. Os dois tipos de proteína G relacionados com o sistema da adenilato ciclase são a Gs e Gi, que produzem, respectivamente. estimulação com aumento nos níveis de AMPc e inibição da enzima adenilato ciclase com redução dos níveis de AMPc. » SISTEMA DA GUANILATO CICLASE/GMPc. Similar ao que ocorre como o AMPc, o GMPc tem papel importante como segundo mensageiro em eventos celulares diversos (ativação de proteinoquinases, fosfodiesterases de nuclcolídios cíclicos, canais iônicos) ligados principalmente aos efeitos do óxido nítrico na contração de músculos lisos ou ainda na migração e adesão de macrófagos. » SISTEMA FOSFOLIPASE C/FOSFATO DE INOSITOL. Este sistema de transmissão é multirregulador e envolve vários segundos mensageiros relacionados com inúmeras alterações celulares determinadas pela ativação de diferentes receptores. Após a ligação do agonista ao seu receptor, um fosfolipídio de membrana, o fostatidilmositol 4,5 bifostato (PIP,), é hidroli sado pela fosfolipase C de membrana ativada pela proteina Gq em dois compostos, o inositol 1,4,5-trifosfato (TP) e o diacil- glicerol (DAG). O IP, apresenta grande hidrossolubilidade e alcança o cito plasma, agindo em receptores de membrana localizados no re- tículo endoplasmático, promovendo a liberação para o citoplas- ma de íons Ca*” pertencentes às reservas intracelulares. Estes fons é que, posteriormente, produzem os efeitos celulares. O aumento na concentração de Ca'* intracelular livre em resposta à ampla variedade de agonistas é, talvez, a via mais importante de produção de efeitos celulares. As ações do ion Ca** dependem da capacidade deste íon em regular a função de várias enzimas, proteínas contráteis e canais iônicos. Em vários casos, a calmodulina, uma proteína de ligação do Cat, atua como intermediária; através dela é mediada a ação desse ion com as diferentes enzimas. O DAG, por ser lipossolúvel, permanece no interior da membrana onde foi originado, ativando, neste local, a protei- noquinase C, mediante o aumento da afinidade desta aos ions Ca. À proteinoquinase C ativada, por sua vez, causa a fosfori- lação de diferentes proteinas intracelulares, levando aos efeitos fisiológicos ou farmacológicos. Os efeitos fisiológicos atribuídos à ativação da proteinoqui- nase C são muito variados, como, por exemplo, a liberação de hormônios de várias glândulas endócrinas, aumento ou redu. ção da liberação de neurotransmissor e da excitabilidade neu- ronal (canais de cálcio e potássio), contração ou relagamento de músculos lisos. A fosforilação proteica parece ser um meca- nismo básico, por meio do qual vários mediadores fisiológicos e medicamentos produzem seus efeitos, A ação do DAG também pode ocorrer de forma indireta; este funcionando como precursor do ácido araquidônico, que, por sua vez, origina as prostagladinas, prostaciclinas, leucotrienos e eicosanoides, que funcionam como ativadores da guanilato ciclasc elevando os níveis de GMPc citosólico. » SISTEMA FOSFOLIPASE A,/ÁCIDO ARAQUIDÔNICO/ EICOSANOIDES. A ativação da fosfolipase A, mediada pela ligação do agonista com o receptor e a proteína G, leva à produção de cicosanoides, a partir do ácido araquidônico, e parece ser basicamente semelhante à ativação da fostolipase €. A função do ácido araquidônico e de seu metabólito nos even- tos intracelulares é bastante complexa, incluindo alteração da abertura de canais iônicos ligados ao potássio, estabelecendo comunicação entre as células e também funcionando como hormônios locais. » REGULAÇÃO DE CANAIS IÔNICOS. Receptores acopla- dos à proteina Go também parecem controlar a função de canais iônicos, por mecanismos diretos sem o envolvimento de segundos mensageiros como o AMPe e o GMPc ou o TP, Parece que a proteína Go interage diretamente com o canal iônico, alterando a permeabilidade do mesmo aos diferentes íons. 
