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24 Capítulo3 / Mecanismo de Ação e Relação Dose/Resposta pelo usa prolongado deste hipnoanalgésico, que tem como consequência redução da resposta em função da ligação dos agonistas endógenos e/ou exógenos aos receptores da en- dorfina. * Taguifilaxia ou dessensibilização: são expressões sinônimas utilizadas para descrever uma hiporreatividade que se desen- volve em alguns minutos e não em vários dias ou semanas, como necessário para a ocorrência da tolerância. Este fenômeno envolve diferentes mecanismos, como alteração de receptores acoplados diretamente aos canais iônicos. * Idiossincrasias ou efeito incomum: representam o apareci- mento de um efeito não esperado após uso de um medica- mento c que ocorre em pequena porcentagem dos indiví- duos. * Supersensibilidade: termo utilizado para referir-se a aumen- to do efeito de um medicamento, sendo este causado pela elevação da sensibilidade de receptores sinápticos e que nor malmente ocorre após bloqueio prolongado de receptores sinápticos ou ainda por desnervação. + Ilipersensibilidade: este termo deve-se restringir somente aos fenômenos causados pelas reações alérgicas que têm como explicação a ligação antigeno-anticorpo, com consequente liberação de histamina. Não deve se confundir supersensi- bilidade com hipersensibilidade. Mecanismos envolvidos no fenômeno de tolerância ou dessensibilização aos medicamentos A partir da década de 1940, vários autores pesquisaram os fe- nômenos vinculados à regulação de receptores. Os primeiros tudos sobre supersensibilidade e desnervação foram realizados por Canon em 1946 e, posteriormente, por Emellin em 1961, que observaram os efeitos da desnervação sobre a resposta dos receptores aos agonistas farmacológicos. Em 1962, Jaffe estudou o efeito do uso prolongado do anticonvulsivante fenobarhital sódico sobre os mecanismos envolvendo tolerância, que foi de- finida como efeitos farmacológicos gradualmente diminuídos com o uso de doses repetidas de alguns medicamentos. O estudo sobre a regulação de receptores farmacológicos após uso prolongado de determinados medicamentos tem importância no entendimento de fenômenos que envolvem a tolerância e o desenvolvimento de supersensibilidade de re- ceptores farmacológicos e que podem acarretar insucesso no tratamento de doenças crônicas que necessitam de medicação continuada Os mecanismos que acarretam tolerância envolvem, na maior parte das vezes: a) alteração no número ou função dos receptores farmacológicos; b) perda de receptores; c) depleção dos mediadores; e d) adaptação fisiológica. A exposição prolongada a substâncias químicas agonistas pode acarretar uma diminuição gradativa no número de re- ceptores expressos na superfície celular. Este processo é deno minado também de regulação para baixo (down-regulation), dessensibilização ou infrarregulação. Esta dessensibilização pode ocorrer em receptores direta- mente acoplados a canais iônicos ou em receptores acoplados a segundos mensageiros. 'em-se como exemplo de dessensi bilização ligada a canais iônicos a tolerância causada pela ex- posição ao álcool em receptores ionotróficos do tipo NMDA (N-metil-D-aspartato); estes receptores são ativados pelo ami- noácido glutamato, sendo o álcool capaz de reduzir em 50% a estimulação dos mesmos ao neurotransmissor. Essas mudanças na sensibilidade dos receptores iônicos parecem contribuir de forma marcante para o risco de desenvolvimento do alcoalis- mo em seres humanos. Uma segunda forma de dessensibilização ocorre por de sacoplamento entre o receptor e as proteínas G; um exemplo deste tipo de dessensibilização é a tolerância eliciada pelo uso prolongado de opioides. Nessa situação, a ligação do agonista ao receptor acarreta em fosforilação de resíduos de aminoáci- dos presentes no receptor; isso leva ao aumento da afinidade destes com a proteína B-arrestina, presente no citoplasma. Essa interação resulta em desacoplamento da sinalização cliciada pela proteina G, tendo como consequência a diminuição da produção do segundo mensageiro, o AMPc, e, portanto, mu- dança na resposta celular. A diminuição no número de receptores também é relevante no desenvolvimento da tolerância a determinados medicamen- tos; esta diminuição ocorre por internalização dos receptores, isto é, a endocitose, que é ativada após o desacoplamento da proteína G com o receptor. Este processo também está presente na tolerância a derivados opioides. A dessensibilização pode ser também causada por depleção de mediadores químicos. importantes para o funcionamento neuro nal. Um exemplo desse tipo de evento é ilustrado pelo efeito da tiramina sobre a liberação de cpincfrina pela adrenal, fenômeno este classificado como taquifilaxia, isto é, tolerância que se desen- volve de forma rápida, como já comentado anteriormente. Quanto à tolerância acarretada por aumento na biotrans- formação do medicamento, já foi anteriormente exemplificada em relação ao uso contínuo do fenobarbital sódico, que leva ao fenômeno de indução das enzimas citocrômicas hepáticas. = INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA Muitas vezes faz-se necessária a utilização concomitante de mais de um medicamento, podendo ocorrer modificação do efeito de ambos ou de um deles quando associados. Ás inte- rações entre os medicamentos podem levar à diminuição ou aumento dos efeitos dos mesmos. Assim, tem se: = Sinergismo Denomina-se sincrgismo o efeito de dois medicamentos ocorrendo na mesma direção. Este pode ser: Sinergismo por adição ou apenas adição: o efeito combina- do de dois ou mais medicamentos é igual à soma dos efeitos isolados de cada um deles. Este tipo de sinergismo é utilizado com fins terapêuticos, por exemplo, na associação de diferen- tes sulfas visando manter o mesmo efeito, com a vantagem de reduzir o risco de cristalúria sulfonamidínica, resultante da precipitação de altas concentrações desses agentes terapêuticos em urinas ácidas (ver detalhes no Capítulo 36). Sinergismo por polenciação ou apenas potenciação: O efeito combinado de dois ou mais medicamentos é maior do que a soma dos efeitos isolados. Neste tipo de sinergismo é comum as duas substâncias não atuarem pelo mesmo mecanismo de ação. Neste caso, uma das substâncias potencia a outra por interferir na sua biolransformação, distribuição ou excreção. Muitas vezes o agente potencializador, por si só, não apresenta efeito marcante; é a casa do butóxido de piperanila, que não apresenta efeito farmacológico, mas que, associado aos pragui- cidas do grupo dos piretroides, confere a estes maior potência antiparasitária. 
