UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC
CURSO DE FARMÁCIA
HELENA MANENTI MARTINS
MECANISMOS ENVOLVIDOS NO EFEITO ANTIDEPRESSIVO DA DIETILAMIDA
DO ÁCIDO LISÉRGICO
CRICIÚMA, NOVEMBRO DE 2018
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MECANISMOS ENVOLVIDOS NO EFEITO ANTIDEPRESSIVO DA DIETILAMIDA DO ÁCIDO LISÉRGICO, Teses (TCC) de Toxicologia
LSD como forma de tratamento da depressão.
Tipologia: Teses (TCC)
2019
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UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC
CURSO DE FARMÁCIA
HELENA MANENTI MARTINS
MECANISMOS ENVOLVIDOS NO EFEITO ANTIDEPRESSIVO DA DIETILAMIDA
DO ÁCIDO LISÉRGICO
CRICIÚMA, NOVEMBRO DE 2018
HELENA MANENTI MARTINS
MECANISMOS ENVOLVIDOS NO EFEITO ANTIDEPRESSIVO DA DIETILAMIDA
DO ÁCIDO LISÉRGICO
Trabalho de Conclusão de Curso, apresentado para obtenção do grau de bacharel no curso de Farmácia da Universidade do Extremo Sul Catarinense, UNESC. Orientador(a): Profª Drª Flávia Karine Rigo CRICIÚMA, NOVEMBRO DE 2018
Dedico este trabalho à minha mãe Odete Manenti Darella por todo amor a mim concedido, e ao meu amigo Vinicius Pizzoni Colombo (in memorian) que deixou saudades.
AGRADECIMENTOS
Gostaria de dirigir meus sinceros agradecimentos à minha orientadora Flávia Karine Rigo, por dedicar seu tempo para me conduzir e instruir no decorrer do desenvolvimento deste trabalho e na minha formação acadêmica. Da mesma forma agradeço a minha coorientadora Mírian Ívens Fagundes por me aconselhar e direcionar para a conclusão deste. Assim como, gostaria de agradecer à todos os professores por todo o conhecimento a mim transmitido. Não menos importante, gostaria de agradecer à minha mãe Odete Manenti Darella, por me amar, incentivar e apoiar na finalização de mais uma etapa de vida. Como também, meus familiares e amigos que, sempre estiveram presentes na minha vida e formação.
MECANISMOS ENVOLVIDOS NO EFEITO ANTIDEPRESSIVO DA DIETILAMIDA
DO ÁCIDO LISÉRGICO
MECHANISMS INVOLVED IN THE ANTIDEPRESSANT EFFECT OF LYSERGIC
ACID DIETHYLAMIDE
Helena Manenti Martins^1 , Flávia Karine Rigo^2. (^1) Estudante. Acadêmica do curso de graduação em Farmácia da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC (^2) Farmacêutica. Professora da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC. Endereço para correspondência (^1) Helena Manenti Martins – Rua Afonso Colodel, Edifício Afonso Colodel, Bloco 1, Apto 303 nº sn, Cidade Alta, Turvo, SC. CEP:88930-000, Brasil. Telefone: 48 99606 - 5046. Email: helemanenti@gmail.com.br
RESUMO
Atualmente, a depressão é conhecida como a doença mais incapacitante do mundo, atingindo cerca de 300 milhões de pessoas. A neurobiologia desta enfermidade ainda é desconhecida, porém, pelo fato desta patologia ser multifatorial, algumas hipóteses são conhecidas, destacando-se e a teoria monoaminérgica, a teoria do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a dessenbilização dos receptores. Na depressão ocorre a hiperatividade em alguns sistemas, porém, há uma diminuição nos neurotransmissores monoaminérgicos, principalmente a serotonina e também a diminuição na neurogênese do hipocampo. Estudos têm demonstrado que a dietilamida do ácido lisérgico (LSD) apresenta uma estrutura semelhante à serotonina, permitindo a ligação deste neurotransmissor aos receptores serotoninérgicos, como também a capacidade de criar novas rotas excitatórias, além de interagir e possibilitar a neurogênese no hipocampo. Todavia, não estão totalmente elucidados os efeitos a longo prazo do uso do LSD na depressão, sendo necessários estudos mais específicos e duradouros capazes de explicar esta e outras possíveis complicações. Este trabalho visou revisar artigos na literatura que demonstrassem o efeito antidepressivo do LSD, tendo por finalidade esclarecer os possíveis mecanismos envolvidos, favorecendo a descoberta de uma nova alternativa no tratamento de pacientes depressivos polimedicados. Esse trabalho é uma revisão bibliográfica narrativa que se constitui basicamente da análise da literatura, da interpretação e análise crítica pessoal do pesquisador, realizada a partir de buscas de artigos originais e de revisão, nas bases de dados Pubmed/Medline, Bireme, relacionando a depressão e o uso de LSD no tratamento desta. Vários estudos demonsmostraram um envolvimento do LSD no aumento da expressão de BDNF, proporcionando neurogênese no hipocampo. Além disso, os níveis das monoaminas são estabilizados e controlados. È fato que o potencial farmacológico do LSD é dependente de BDNF, entretanto novas pesquisas deverão ser realizadas para melhor esclarecer a participação desta amida no desenvolvimento da depressão. Assim, facilicitando a descoberta de novos fármacos utilizado para o tratamento de quadros refratários de depressão. Palavras-chave: ácido lisérgico; depressão; tratamento. ABSTRACT Today, depression is known as the most disabling illness in the world, reaching about 300 million people. The neurobiology of this disease is still unknown, but because this pathology is multifactorial, some hypotheses are known, such as monoaminergic theory, brain derived neurotrophic factor (BDNF) theory, and receptor desensitization. In depression, hyperactivity occurs in some systems, however, there is a decrease in the monoaminergic neurotransmitters, mainly serotonin and also the decrease in neurogenesis of the hippocampus. Studies have shown that lysergic acid diethylamide (LSD) has a serotonin-like structure, allowing the binding of this neurotransmitter to serotonergic receptors, as well as the ability to create new excitatory routes, and to interact and enable neurogenesis in the hippocampus. However, the long-term effects of LSD in depression are not fully elucidated, and more specific and long-lasting studies are needed to explain this and other possible complications. This work aimed to review articles in the literature that demonstrate
1. DEPRESSÃO
Atualmente, com a tecnologia cada vez mais evidente, pesquisas e estudos puderam ser intensificados, principalmente, na área da fisiopatologia da depressão. A depressão é evidenciada, já que é considerada a principal causa de incapacitação no mundo. Além disso, a Organização Mundial da Saúde apresentou dados demonstrando que no período de 2005 à 2015 esta patologia apresentou uma taxa de 18% de aumento, atingindo cerca de 300 milhões de pessoas^1. A maioria dos pacientes apresentam sintomas caracterizados por humor deprimido, perda de interesse ou prazer, esgotamento físico e mental, sentimentos de culpa, baixa autoestima, distúrbios do sono ou apetite e dificuldade de concentração, e geralmente estes estão associados com sintomas de ansiedade^2. Para melhor elucidar os sintomas depressivos algumas classificações foram estabelecidas, facilitando o diagnóstico patológico e sintomático dos pacientes. Dentre elas está a décima revisão da Classificação Internacional das Doenças (CID-10) determinada pela Organização Mundial da Saúde (OMS)^3 , onde os episódios depressivos podem ser classificados em leve, moderado ou grave, com ou sem sintomas psicóticos. Além disso, também define o transtorno depressivo como recorrente atual ou com remissão, leve, moderado ou grave, com ou sem sintomas psicóticos^4 .. A Associação Psiquiátrica Americana (DSM-IV), complementando as classificações estabelecidas pela OMS, corroborou apresentando e descrevendo sintomas mais específicos, no intitulado Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV)^5 , assim tendo os transtornos depressivos definidos em transtorno depressivo maior (TDM), distímico, transtorno depressivo menor, transtorno depressivo breve e recorrente, transtorno misto ansioso e depressivo, e o transtorno da personalidade depressiva. As classificações são definidas de forma extensa e detalhada, sendo que os determinantes e hipóteses desta patologia ainda seguem em destaque nas pesquisas para melhores especificações^5. Estudos têm demonstrado que a doença é complexa e multifatorial, o que dificulta o entendimento sobre os mecanismos envolvidos na gênese e desenvolvimento dos quadros depressivos. Em vista disto, a fisiopatologia da depressão teve destaque nos últimos 30 anos, evidenciando a neuroquímica envolvida na patologia, descoberta a partir da elucidação dos mecanismos de ação dos antidepressivos. A primeira hipótese que justifica a fisiopatologia dos transtornos
de humor surgiu a partir da observação de alterações agudas nos níveis sinápticos dos neurotransmissores. Com a limitação desta hipótese, preconizou-se hipóteses mais complexas, tendo como foco múltiplas alterações nos sistemas de transmissão e adaptação das células e moléculas com relação aos medicamentos antidepressivos^6. Além disso, o embasamento para as teorias é de acordo com a modulação causada pelos antidepressivos, ou seja, a partir das respostas clínicas foi criado um entendimento sobre a patologia em questão^2. 1.1 TEORIA MONOAMINÉRGICA Os sistemas neuronais que contém norepinefrina (NE), serotonina (5-HT) e dopamina (DA), classificadas como monoaminas, têm origem em núcleos no tronco cerebral e mesencéfalo e estes se disseminam pelo córtex e sistema límbico. A modulação destes neurotransmissores, em associação com outro neurotransmissor, a acetilcolina (ACh), tem efeito sobre atividades corticais e subcorticais como regulação da atividade psicomotora, apetite, sono e humor^6. Em vista disso, os sintomas da depressão estão associados com o nível destes neurotransmissores. Esta teoria teve foco a partir da década de 50, quando um fármaco antituberculoso, a iproniazida, apresentou diminuição dos sintomas depressivos. O fármaco apresentou como principal mecanismo de ação, a inibição da enzima monoamina oxidase, responsável pela degradação destes neurotransmissores, o que consequentemente induziu um aumento no nível de 5-TH e NA na fenda sináptica. A partir desses resultados, surgiu a primeira classe de antidepressivos, os inibidores da monoaminoxidase (IMAO). Entretanto, com a manifestação de efeitos adversos e associação a refratariedade do quadro, novas classes de antidepressivos foram então, desenvolvidas^7. Segundo a teoria monoaminérgica, ainda não há uma explicação para o tempo de ação dos antidepressivos, entretanto, existem outras pesquisas que indicam que a depressão também está ligada com alterações na estrutura neuronal, no nível molecular desta e nas vias dos fatores neurotróficos^7. 2.1 TEORIA DO FATOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DO CÉREBRO (BDNF) A teoria monoaminérgica não considerava a morte celular programada e a finalidade dos primeiros antidepressivos era apenas reestabelecer os níveis dos
Nesta, era sugerido que o atraso no efeito terapêuticos dos antidepressivos tinha uma correlação com alterações no número e sensibilidade dos receptores monoaminérgicos usados em lnogo prazo^20 ,2^1. Clinicamente, os antidepressivos levam em torno de duas semanas de uso para uma resposta antidepressiva. Apesar da ação aguda dos antidepressivos ser conhecida, a demora no início do efeito antidepressivo possui apenas estudos a respeito^20. Os antidepressivos provocam um aumento agudo na eficácia da transmissão monoaminérgica, assim aumentando as concentrações sinápticas de serotonina e noradrenalina pelo bloqueio da recaptação destas, ou seja, incluindo os sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos neste processo. Em um tratamento crônico, os receptores beta 1 adrenérgicos, serotoninérgicos 5 – HT 2 e provavelmente 5 – HT 1 parecem sofrer dessensibilização^22. Ou seja, o tempo para o início dos efeitos, supostamente, era explicada pela supersensitividade dos receptores beta-adrenérgicos^21. A sensibilidade e o número dos receptores alterados são significativos, apenas, como marcadores das adaptações crônicas dos neurônios monoaminérgicos, porém, não explicam o mecanismo terapêutico. A regulação dos receptores adrenérgicos e serotoninérgicos não justifica, de forma única, o efeito terapêutico dos antidepressivos. Esta hipótese não possui determinações estabelecidas para saber se é crucial na ação antidepressiva ou se é eventual, secundária^23. 4.1 TRATAMENTO USUAL DA DEPRESSÃO Atualmente os fármacos utilizados no tratamento da depressão são de forma predominante, os antidepressivos. Estes podem ser divididos em 4 classes: Inibidores da Monoaminoxidase (MAO) Estes antidepressivos têm como mecanismo de ação a inibição da enzima monoaminoxidase (MAO). Antigamente inibia tanto o subtipo MAO A quando o subtipo MAO B, porém, atualmente existem alguns medicamentos com inibição dos subtipos seletivos^24. A partir das reações dos efeitos adversos apresentados por estes, uma nova classe foi criada^7.
1.1.1. Antidepressivos Tricíclicos (ADTs) Esta foi a segunda classe a ser sintetizada^7 , tendo como mecanismo de ação o bloqueio na recaptação das monoaminas, noraepinefrina (NE), serotonina (5- HT) e dopamina (DA). Assim, há um aumento desses neurotransmissores na fenda sináptica. Porém, esta classe é conhecida por dessensibilizar os receptores β 1 adrenérgicos, 5-HT 2 e provavelmente, 5-HT 1 serotoninérgicos^22. A partir daí, outras classes puderam ser sintetizadas, a fim de melhorar o tratamento e abranger novos transtornos. 1.1.2. Antidepressivos Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs) Nesta classe, a inibição da recaptação de serotonina é feita de forma potente e seletiva, potencializando a neurotransmissão serotoninérgica. Uma característica interessante é que nesta classe, entre si estes medicamentos tem a estrutura distinta, porém, possuem farmacodinâmica e farmacocinética iguais, e a potência na recaptação da serotonina entre eles difere de acordo com a seletividade^26. E então, os recaptadores seletivos tiveram mais possibilidade de abordagem, surgindo assim novas classes relacionadas. 1.1.3. Antidepressivos Atípicos/Heterocíclicos A quarta classe importante conhecida é a dos antidepressivos atípicos ou heterocíclicos, que seriam os inibidores seletivos da recaptação da serotonina e norepinefrina, inibidores seletivos da recaptação da serotonina e antagonistas α 2 , inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina e os inibidores seletivos da recaptação de dopamina.Estes apresentam uma atividade inibidora da recaptação dos neurotransmissores de forma seletiva, ou seja, inibem de forma mais intensa alguns neurotransmissores que os outros. Além disso, os antidepressivos noradrenérgicos e específicos serotoninérgicos que antagonizam receptores α 2 adrenérgicos pré-sinápticos e antagonizam 5-HT 2 e 5-HT 3 pós-sinápticos. Além da fraca afinidade pelos receptores 5 - HT1A e 5-HT1B pós-sinápticos^26. Mesmo com uma vasta diversidade no número de antidepressivos disponíveis, ainda existem muitos pacientes refratários a estes. Em vista disso, na busca de novos fármacos antidepressivos, algum estudos que envolvem o entendimento da depressão evidenciam um potencial tratamento para a patologia, como os estudos que apresentam como vertente de pesquisa o LSD.
O LSD apresenta um potencial terapêutico para o tratamento de depressão, baseado em diferentes mecanismos de ação. Ele age como antagonista da serotonina, reduzindo a atividade do sistema da rafe e agindo como agonista dos receptores serotoninérgicos pós-sinápticos, sendo que os principais receptores afetados seriam os do subtipo 5-HT 2 A^36. As atividades regulatórias do LSD aparecem de forma unânime nos receptores serotoninérgicos, porém, algumas outras modulações podem ser destacadas, como descrito no quadro 1, a seguir. Tabela 1 – Estudos demonstrando a relação dos mecanismos do LSD com a depressão AUTOR(ES) ESTUDO MODULAÇÕES GOTARDI, M.S.T.; LABECCA, F.M.; MENEGHIN, N.R.P^28 Ação celular do lsd (dietilamida do ácido lisérgico) Antagonista de serotonina, redutor da atividade do sistema de rafe e agonista pós-sináptico serotoninérgico 5 - HT2A BUCKHOLTZ NS, FREEDMAN DX AND MIDDAUGH LD^37 Daily LSD administration selectively decreases serotonin2 receptor binding in rat brain Agonista de ambos os receptores 5-HT2A e 5-HT1A, a longo prazo faz regulação negativa dos receptores 5 - HT2A, porém não em 5-HT1A CANAL, CLINTON E^38 Psychedelics: experimental approaches for assessing mechanisms of action Agonista de 5 - HT2A fraco PAUL J GRESCH , RANDY L SMITH , ROBERT J BARRETT AND ELAINE SANDERS-BUSH^39 Behavioral Tolerance to Lysergic Acid Diethylamide is Associated with Reduced Serotonin-2A Receptor Signaling in Rat Cortex Alta afinidade pelos receptores serotoninérgicos 5 - HT2A, 5 - HT2C e interage com os receptores, mas principlamente 5-HT2A RAFAEL G. DOS SANTOS, FLÁVIA L. OSÓRIO, JOSÉ ALEXANDRE S. CRIPPA, JORDI RIBA, ANTÔNIO W. ZUARDI AND JAIME E. C. HALLAK^40 Antidepressive, anxiolytic, and antiaddictive Effects of ayahuasca, psilocybin and lysergic Acid diethylamide (LSD): a systematic review Of clinical trials published in the last 25 Years: antidepressive effects of ayahuasca, Agonista 5 - HT1A, 5 - HT2A, 5 - HT2C e com a ativação fronto cortical causada pelo glutamato, induzida pelo receptor 5 - HT2A, há um aumento na expressão de BDNF.
Psilocybin and LSD BUCHBORN, TOBIAS; SCHRÖDER, HELMUT; HÖLLT; VOLKER, GRECKSH, GISELA^29. Repeated lysergic acid diethylamide in an animal model of depression: normalisation of learning behaviour and hippocampal serotonin 5-HT 2 signalling Regulador dos receptores 5 - HT1A e 5 - HT2A, e regulador positivo de BDNF Fonte: Da autora Na depressão ocorre um aumento da expressão do número de receptores 5HT2A, estes se tornam mais sensíveis, visto que os níveis da serotonina se encontram em baixas concentrações^41. Estudos indicam que o uso constante do LSD como agonista de ambos os receptores 5-HT2A e 5-HT1A, ocasiona a regulação dos receptores 5-HT2A de forma negativa (chamado de down regulation ), ou seja, regulando a expressão aumentada dos receptores causada pela depressão. Porém, o down regulation não ocorre em receptores 5 - HT1A, diferentemente dos antidepressivos, que após um tempo prolongado de uso, tem como resultado um down regulation tanto em receptores 5HT2A quanto em receptores 5-HT1A. Esta ação da regulação negativa sugere que, por este fato, a resposta dos antidepressivos seja demorada37,42,^43. Conforme a Tabela 1, que apresenta artigos importantes relacionando o LSD com o efeito antidepressivo, alguns estudos se baseiam pela ação principal do LSD, que é amplamente discutida pelo agonismo de receptores 5 - HT 1 A e 5-HT2A. Pensando na teoria mais discutida e analisada para a depressão, que relaciona a diminuição das monoaminas, principalmente serotonina^7 , o LSD seria uma alternativa importante. Isto porque possui o mesmo núcleo indol da serotonina^30 , facilitando a ligação aos receptores da serotonina^31 , resultando em um aumento da ação deste neurotransmissor na fenda sináptica de forma mais efetiva, equilibrando os níveis deste neurotransmissor, principalmente, no hipocampo e no sistema límbico, visto que os receptores 5 - HT1A e 5-HT2A se encontram de forma respectiva, nestes^44. Em contrapartida, a partir das modulações dos mesmos receptores, por uma via do glutamato, uma ação importantíssima do LSD para a depressão seria o
facilitado em razão do LSD possuir o mesmo núcleo indol que a serotonina. Além disto, estudos com modelos animais, de longo prazo, tem demonstrado que o LSD promove a down regulation (diminuição da expressão dos receptores 5-HT 1 A e 5 - HT 2 A) diferente dos antidepressivos convencionais, regulando de forma negativa apenas os receptores 5 - HT2A, diminuindo a expressão aumentada dos receptores causado pela depressão, sem afetar os receptores 5-HT1A, que não sofrem estas alterações na expressão dos receptores, isso parece facilitar o início mais precoce do efeito antidepressivo. Além disso, segundo os estudos, o LSD é capaz de reverter a neurodegeneração causada pela diminuição dos níveis de BDNF, induzido pelo estresse crônico presente na depressão. A partir da ativação dos receptores glutamatérgicos e dos serotoninérgicos 5-HT2A, o LSD aumenta a expressão do BDNF, proporcionando neurogênese, proliferação e proteção neuronal, já que esta neurotrofina é responsável por impedir apoptose neuronal com a ação dos agentes danosos. Vale salientar que o LSD é capaz de reverter os principais mecanismos sugeridos pelas teorias da depressão (monoaminérgica, BDNF e dessensibilização dos receptores), podendo ser considerado como uma alternativa na pesquisa do tratamento desta patologia que, apresenta muitos casos de refratariedade. Porém, para sua aplicação clínica, maiores estudos devem ser desenvolvidos, abordando a toxicidade, segurança e demais aspectos necessários para o uso do LSD como antidepressivo.
REFERÊNCIAS
1 - OPAS, Organização Pan-Americana da Saúde, OMS, Organização Mundial da Saúde. Com depressão no topo da lista de causas de problemas de saúde, OMS lança a campanha “Vamos conversar”. 2017. Disponível em: <http://www.paho.org/bra/index.php?option=com_content&view=article&id=5385:com
- depressao-no-topo-da-lista-de-causas-de-problemas-de-saude-oms-lanca-a- campanha-vamos-conversar&Itemid=839>. Acesso em 16 de abril de 2018. 2 - World Health Organization, World suicide prevention day 2012. http://www.who.int/mediacentre/events/annual/world_suicide_prevention_day/em/ 3 – Del Porto, J. A. (1999). Conceito e diagnóstico. Revista Brasileira de Psiquiatria, 21(suppl 1), 06–11. 4 – World Health Association. The ICD-10 Clasification of Mental and Behavioural Disorders. Clinical descriptions and diagnostic guidelines. Geneva: World Health Organization; 1992. 5 - American Psychiatric Association. Diagnostic and Statiscal Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994. 6 -. Lafer, B., & Vallada Filho, H. P. (1999). Genética e fisiopatologia dos transtornos depressivos. Revista Brasileira de Psiquiatria, 21(suppl 1), 12–17. 7 – Moreno, R. A., Moreno, D. H., & Soares, M. B. de M. (1999). Psicofarmacologia de antidepressivos. Revista Brasileira de Psiquiatria, 21(suppl 1), 24 – 40. 8 – .Drzyzga LR, Marcinowska A, Obuchowicz E. Antiapoptotic and neurotrophic effects of antidepressants: a review of clinical and experimental studies. Brain Res Bull 2009;79:248-57. 9 - Fortunato JJ, Réus GZ, Kirsch TR, Stringari RB, Stertz L, Kapczinski F, et al. Acute harmine administration induces antidepressive-like effects and increases BDNF levels in the rat hippocampus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33(8):1425-30.