Neurociências - 4ªEd. - Dale Purves, Notas de estudo de Engenharia de Produção

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Neurociências

a

Edição

Dale Purves

George J. Augustine

David Fitzpatrick

William C. Hall

Anthony-Samuel LaMantia

James O. McNamara

Leonard E. White

Sumário

 - 1 Estudando o Sistema Nervoso - 2 Sinais Elétricos das Células Nervosas Parte I Sinalização Neural - 3 Permeabilidade da Membrana Dependente de Voltagem - 4 Canais e Transportadores - 5 Transmissão Sináptica - 6 Neurotransmissores e seus Receptores - 7 Sinalização Molecular dentro dos Neurónios - 8 Plasticidade Sináptica - 9 O Sistema Somatossensorial: Tato e Propriocepção Parte II Sensações e Processamento Sensorial - 10 Dor - 11 Visão: O Olho - 12 Vias Centrais da Visão - 13 O Sistema Auditivo - 14 O Sistema Vestibular - 1 5 Os Sentidos Químicos - 16 Circuitos do Neurônio Motor Inferior e Controle Motor Parte III Movimento e seu Controle Central - 17 Controle do Neurônio Motor Superior do Tronco Encefálico e da Medula Espinhal - 18 Modulação do Movimento Pelos Núcleos da Base - 19 Modulação do Movimento pelo Cerebelo 

• 20 Movimentos Oculares e Integração Sensório-Motora
• 21 O Sistema Motor Visceral
• 22 Desenvolvimento Inicial do Encéfalo Parte IV O Encéfalo em Mudança
• 23 Construção dos Circuitos Neurais
• 24 Modificações de Circuitos Encefálicos como Resultado da Experiência
• 25 Reparo e Regeneração no Sistema Nervoso
• 26 Os Córtices Associativos Parte V Funções Complexas do Encéfalo
• 27 Fala e Linguagem
• 28 Sono e Vigília
• 29 Emoções
• 30 Sexo, Sexualidade e o Encéfalo
• 31 Memória - APÊNDICE: Neuroanatomia Humana - ATLAS: O Sistema Nervoso Central Humano

2 Purves, Augustine, Fitzpatrick, Hall, LaMantia, McNamara & White

Figura 1.1 Estimativas do número de genes no genoma humano, bem como nos genomas do camundongo, da mos- ca-das-frutas Drosophila melanogastere d o verme nematódeo Caenorhabditis elegans. Note que o número de genes não se correlaciona com a complexidade do organismo; o nematódeo, mais simples, possui mais genes do que a mosca-das-frutas, e a análise corrente Indica, de fato, que camundongos e humanos possuem mais o u menos o mesmo número de genes. Muito da atividade genética é dependente de fatores de transcrição que regulam quando e em que extensão um dado gene é expresso.

Humano

H M H •^ • Camu ndongç

10.000 20.000 30. Número de genes

apoia-se e m sequências regulatórias (promotoras o u inibitórias) tanto a montante (5') quanto a jusante (3') que c o n t r o l a m o tempo, o local e o nível de transcrição de u m gene. A m a i o r i a dos a p r o x i m a d a m e n t e 25.000 genes d o genoma h u m a n o são ex- pressos tanto no encéfalo h u m a n o e m desenvolvimento q u a n t o no adulto. O mes- m o ocorre e m c a m u n d o n g o s , moscas-das-frutas e vermes - que são as espécies comumente usadas na genética m o d e r n a e cada vez mais usadas e m neurociências (Figura 1.1). N o entanto, pouquíssimos genes são expressos única e exclusivamen- te e m neurónios, i n d i c a n d o que células nervosas c o m p a r t i l h a m da m a i o r i a das propriedades básicas estruturais e funcionais de outras células. A s s i m , u m grande número de informações genéticas "específicas d o e n c é f a l o " deve residir nos ín- trons e nas sequências regulatórias que c o n t r o l a m a quantidade, a v a r i a b i l i d a d e e a especificidade celular da expressão gênica a cada m o m e n t o. U m dos d i v i d e n d o s mais promissores d o sequenciamento d o genoma h u m a n o t e m sido a constatação de que u m o u alguns genes, q u a n d o alterados (mutados), p o d e m explicar pelo menos alguns aspectos das doenças neurológicas e psiquiá- tricas. Antes de o sequenciamento gênico tornar-se rotina, havia, e m m u i t o s casos, pouca percepção de como o u p o r que a b i o l o g i a n o r m a l d o sistema nervoso era c o m p r o m e t i d a nas patologias encefálicas. A identificação de genes relacionados a doenças como a doença de H u n t i n g t o n , doença de Parkinson, doença de A l z h e i - mer, depressão e esquizofrenia t e m sido u m p o n t o de p a r t i d a promissor para se entenderem esses processos patológicos de f o r m a m u i t o mais p r o f u n d a e, p o r f i m , se f o r m u l a r e m terapias racionais. Entretanto, a informação genômica sozinha não pode explicar como o encéfa- lo trabalha e m indivíduos n o r m a i s , o u como os processos de doença p e r t u r b a m funções n o r m a i s d o encéfalo. Para alcançar esses objetivos, necessitamos c o m - preender a b i o l o g i a celular, a anatomia e a fisiologia d o encéfalo tanto na saúde como na doença.

Organismos modelos em neurociências

M u i t o s dos objetivos das neurociências modernas concentram-se no e n t e n d i m e n - to da organização e da função d o sistema nervoso h u m a n o , b e m como das bases patológicas das doenças neurológicas e psiquiátricas. Esses temas, entretanto, são m u i t a s vezes difíceis de alcançar p o r m e i o d o estudo do encéfalo h u m a n o. Por- tanto, os neurocientistas têm u t i l i z a d o os sistemas nervosos de outros animais e m seus estudos. D u r a n t e os dois últimos séculos, informações f u n d a m e n t a i s sobre anatomia, bioquímica, fisiologia e b i o l o g i a celular dos sistemas neurais têm sido

deduzidas a p a r t i r d o estudo dos encéfalos de u m a grande variedade de espécies. Diversas vezes, a escolha das espécies estudadas decorre de suposições sobre ca- pacidades funcionais aumentadas dessas espécies. Por exemplo, entre as décadas de 1950 e 1970, f o r a m realizados estudos pioneiros sobre as funções visuais e m gatos. Eles f o r a m escolhidos p o r serem animais altamente " v i s u a i s " , e, p o r t a n - to, esperava-se que tivessem as regiões encefálicas dedicadas à visão b e m desen- v o l v i d a s - regiões essas similares àquelas encontradas e m primatas, i n c l u i n d o os humanos. M u i t o do que se sabe hoje sobre a visão h u m a n a t e m base nos estudos realizados e m gatos. Estudos e m invertebrados, como a lula e o molusco d o m a r Aplysia californica, l e v a r a m a conhecimentos que são também m u i t o i m p o r t a n t e s na b i o l o g i a celular básica dos neurónios, da transmissão sináptica e da plastici- dade sináptica (a base d o aprendizado e da m e m ó r i a ). E m cada caso, o a n i m a l estudado m o s t r o u vantagens que possibilitaram responder questões decisivas das neurociências que abordamos neste l i v r o.

Hoje, estudos bioquímicos, celulares, anatómicos, fisiológicos e c o m p o r t a - mentais c o n t i n u a m a ser conduzidos e m u m a vasta gama de animais. Entretanto, o sequenciamento c o m p l e t o d o genoma de u m pequeno número de espécies de invertebrados, vertebrados e mamíferos l e v o u à adoção i n f o r m a l de quatro orga- n i s m o s - " m o d e l o " p o r m u i t o s neurocientistas. Eles são o v e r m e n e m a t ó d e o Cae- norhabditis elegans; a mosca-das-frutas Drosophila melanogaster; o peixe-zebra Danio rerio, e o c a m u n d o n g o Mus musculus. A despeito de certas limitações em cada u m a dessas espécies, sua relativa facilidade de manipulação e análise genética, b e m como a d i s p o n i b i l i d a d e de suas sequências genômicas completas, possibilita a pesquisa de u m grande número de questões neurocientíficas e m níveis molecular, celular, anatómico e fisiológico. Outras espécies, claro, também são estudadas. Aves e anfíbios, como galinhas e rãs, c o n t i n u a m a ser particularmente úteis para estudar o desenvolvimento n e u - ral nas suas fases iniciais, e mamíferos, como o rato, são usados c o m frequên- cia e m estudos neurofarmacológicos e comportamentais da função encefálica n o adulto. Por f i m , primatas não h u m a n o s (em particular o macaco rhesus) p e r m i t e m oportunidades de estudo de funções complexas que m u i t o se assemelham àquelas realizadas pelo encéfalo h u m a n o.

Os componentes celulares do sistema nervoso

Já n o início d o século X I X , a célula f o i reconhecida c o m o a u n i d a d e f u n d a m e n - tal de t o d o s os o r g a n i s m o s v i v o s. N o e n t a n t o , f o i apenas m a i s recentemente

• d u r a n t e o século X X - que os neurocientistas c h e g a r a m a u m consenso de que o tecido nervoso, c o m o os demais órgãos, t a m b é m é constituído p o r essas u n i d a d e s f u n d a m e n t a i s. A p r i n c i p a l razão para isso é que a p r i m e i r a g e r a ç ã o de n e u r o b i ó l o g o s " m o d e r n o s " n o século X I X , c o m os microscópios e as técni- cas de tinção até então disponíveis, t i n h a d i f i c u l d a d e s para i d e n t i f i c a r a n a t u - reza unitária das células nervosas. A s f o r m a s e x t r a o d i n a r i a m e n t e c o m p l e x a s e as intensas ramificações de células nervosas i n d i v i d u a i s - todas a g r u p a d a s e difíceis de serem d i s t i n g u i d a s u m a s das outras - d i f i c u l t a r a m a o b s e r v a ç ã o de suas s e m e l h a n ç a s c o m outras células geometricamente mais simples de o u - tros tecidos (Figura 1.2). A s s i m , alguns biólogos da época concluíram que cada célula nervosa estava conectada a suas v i z i n h a s p o r uniões p r o t o p l a s m á t i c a s , f o r m a n d o u m a m a l h a contínua de neurónios, o " r e t í c u l o " ( d o l a t i m , reticulum). Foi o p a t o l o g i s t a i t a l i a n o C a m i l l o G o l g i q u e m a r t i c u l o u e d e f e n d e u essa " t e o r i a r e t i c u l a r " da c o m u n i c a ç ã o de células nervosas. G o l g i fez m u i t a s contribuições i m p o r t a n t e s às ciências m é d i c a s , i n c l u i n d o a identificação da organela celular que f i n a l m e n t e f o i d e n o m i n a d a aparelho de G o l g i ; o descobrimento da técnica de i m p r e g n a ç ã o celular, de f u n d a m e n t a l i m p o r t â n c i a , que leva seu n o m e (Fi- g u r a 1.2), e a c o m p r e e n s ã o da f i s i o p a t o l o g i a da malária. Entretanto, sua teoria reticular d o sistema n e r v o s o , p o r f i m , s u c u m b i r i a , sendo substituída p o r o u t r a que v e i o a ser chamada de "a d o u t r i n a n e u r o n a l ". Os p r i n c i p a i s proponentes da d o u t r i n a n e u r o n a l f o r a m o n e u r o a n a t o m i s t a espanhol Santiago R a m o n y Cajal e o fisiologista britânico Charles S h e r r i n g t o n.

que Sherrington c h a m o u de sinapses. Entretanto, talvez como u m consolo tardio a G o l g i , esses estudos de microscopia eletrônica também d e m o n s t r a r a m c o n t i n u i - dades intercelulares especializadas entre neurónios - embora relativamente raras

• chamadas de junções comunicantes (gap junctions), similares àquelas encontra- das entre células epiteliais, como n o intestino e n o pulmão. De fato, essas junções p e r m i t e m a c o n t i n u i d a d e citoplasmática e a transferência direta de sinais elétricos e químicos entre células n o sistema nervoso. Os estudos histológicos de Cajal, de G o l g i e de m u i t o s sucessores l e v a r a m ao consenso de que as células d o sistema nervoso p o d e m ser d i v i d i d a s e m duas a m - plas categorias: células nervosas (ou neurónios) e células de suporte o u sustenta- ção chamadas de células neurogliais (ou simplesmente glia). A s células nervosas são especializadas na sinalização elétrica e m longas distâncias. Compreender esse processo representa u m a das histórias de sucesso mais impressionantes d a b i o - logia m o d e r n a , sendo o tema d a Parte I. A s células gliais, ao contrário, n ã o são capazes de sinalização elétrica significativa. Elas possuem, n o entanto, funções essenciais nos encéfalos e m desenvolvimento e n o adulto, b e m como c o n t r i b u e m para a regeneração d o sistema nervoso lesionado - e m alguns casos, p r o m o v e n d o n o v o crescimento de neurónios lesionados e, e m outros, i m p e d i n d o essa regene- ração (veja Parte I V ). Neurónios e glia c o m p a r t i l h a m das mesmas organelas presentes e m todas as células, i n c l u i n d o retículo endoplasmático, aparelho de G o l g i , mitocôndrias e u m a variedade de estruturas vesiculares. E m neurónios, entretanto, essas organelas muitas vezes são mais evidentes e m algumas regiões. Mitocôndrias, p o r exemplo, tendem a se concentrar nas sinapses, enquanto organelas de síntese proteica, como o retículo endoplasmático, estão quase que ausentes e m axônios e dendritos. E m adição à distribuição de organelas e componentes subcelulares, neurónios e glia são, e m certa m e d i d a , diferentes de outras células quanto às proteínas tubulares o u fibrilares especializadas que constituem o citoesqueleto (veja Figura 1.4). A p e - sar de m u i t a s dessas proteínas - isoformas de actina, t u b u l i n a , m i o s i n a e várias outras - serem encontradas e m outras células, sua organização diferenciada nos neurónios é f u n d a m e n t a l para a estabilidade e a função dos processos neuronais e das junções sinápticas. Os diversos filamentos, túbulos, motores subcelulares e proteínas de arcabouço d o citoesqueleto n e u r o n a l regem numerosas funções, i n - cluindo o crescimento de axônios e dendritos; o tráfego e o posicionamento apro- p r i a d o de componentes de membrana, organelas e vesículas, e os processos ativos de exocitose e endocitose subjacentes à comunicação sináptica. Compreender as formas como os componentes moleculares são usados para garantir o desenvol- v i m e n t o a p r o p r i a d o e as funções de neurónios e células gliais ainda permanece como foco p r i n c i p a l da neurobiologia m o d e r n a.

Neurónios

Neurónios são claramente diferenciados p o r serem especializados e m c o m u n i - cação intercelular. Esse a t r i b u t o é e v i d e n t e e m sua m o r f o l o g i a geral, na orga- nização específica de seus componentes de m e m b r a n a p a r a a sinalização elé- trica e nas c o m p l e x i d a d e s f u n c i o n a l e e s t r u t u r a l dos contatos sinápticos entre neurónios (Figura 1.3). O mais óbvio sinal m o r f o l ó g i c o d e especialização para comunicação através de sinais elétricos é a intensa ramificação dos neurónios. O aspecto mais saliente dessa ramificação p o r células nervosas típicas é a elabora- da arborização dos dendritos que e m e r g e m d o corpo celular n e u r o n a l na f o r m a de ramos dendríticos (ou processos dendríticos; veja Figura 1.3E). D e n d r i t o s são o a l v o primário de sinais d e entradas sinápticos o r i u n d o s d e outros neurónios, diferenciando-se p o r seu alto c o n t e ú d o d e ribossomos, b e m como de proteínas específicas d o citoesqueleto.

O espectro de geometrias neuronais i n c l u i desde u m a pequena m i n o r i a de células que não possuem d e n d r i t o s até neurónios c o m ramos dendríticos que r i - v a l i z a m c o m a complexidade de u m a árvore m a d u r a de verdade (veja Figura 1.2).

6 Purves, Augustine, Fitzpatrick, Hall, LaMantia, McNamara & White

(A) (B) Axônio (C) Terminais sinápticos (botões terminais)

Figura 1.3 Principais características de neurónios em microscopia óptica e microscopia ele- trônica. (A) Diagrama de células nervosas e suas partes componentes. (ES) Segmento inicial do axônio (azul) entrando na bainha de mielina (bronze). (C) Botões terminais (azul) carregados com vesículas sinápticas (cabeças de setas) formando sinapses (setas) c o m u m dendrito (púrpu- ra). (D) Secção transversal de axônios (azul) embainhados pelos processos dos oligodendrócitos (dourado). (E) Dendritos apicais (púrpura) de células piramidais corticais. (F) Corpos de células nervosas (púrpura) ocupados por grandes núcleos redondos. (G) Porção de u m axônio mielmi- zado (azul) ilustrando os intervalos entre segmentos adjacentes de mielina (dourado) referidos como nodos de Ranvier (setas). (Micrografias de Peters et ai, 1991.)

8 Purves, Augustine, Fitzpatrick, Hall, LaMantia, McNamara & White

Figura 1.4 Os arranjos distintos dos elementos do citoesqueleto de neurónios. (A) O corpo celular, axônios e dendritos são distinguidos pela distri- buição de tubulina (verde por toda a célula) versus outros elementos citoesqueléticos - nesse caso, a proteína ligante do microtúbulo, tau (vermelho), que é encontrada somente em axônios. (B) A localização da actina (vermelho) nas extremidades em cresci- mento de processos dendríticos e axonais é aqui mostrada em neurónios do hipocampo cultivados. (C) Por outro lado, em uma célula epitelial em cul- tura, a actina (vermelho) encontra-se distribuída em fibrilas que ocupam a maior parte do corpo celular. (D) Em células astrogliais em cultura, a actina (ver- melho) é vista também em feixes fibrilares. (E) Tubuli- na (verde) pode ser vista no corpo celular e ao longo de dendritos neuronais. (F) Apesar de a tubulina ser u m componente importante de dendritos e esten- der-se para os espinhos, a cabeça do espinho é rica em actina (vermelho). (G) A tubulina que compõe o citoesqueleto em células não neuronais distribui-se em redes filamentosas. (H-K) Sinapses possuem u m arranjo distinto de elementos do citoesqueleto, re- ceptores e proteínas de arcabouço. (H) Dois axônios (verde; tubulina) originários de neurónios motores são vistos emitindo dois ramos cada para quatro f i - bras musculares. O vermelho mostra o agrupamen- to de receptores pós-sinápticos (nesse caso, para o neurotransmissoracetilcolina). (I) Uma visão de alta resolução de sinapse de neurônio motor mostran- do a relação entre o axônio (verde) e os receptores pós-sinápticos (vermelho). (J) Proteínas no espaço extracelular entre o axônio e seu músculo-alvo são marcadas em verde. (K) Proteínas de arcabouço (ver- de) localizam receptores (vermelho) e os conectam a outros elementos do citoesqueleto. A proteína de arcabouço mostrada aqui é a distrofina, cuja estru- tura e função estão comprometidas em muitas for- mas de distrofia muscular. (A é cortesia de Y N. Jan; B é cortesia de E. Dent e E Gertler; C é cortesia de D. Ameman e C. Otey; D é cortesia de A. Gonzales e R. Cheney; E, segundo Sheng, 2003; E segundo Matus, 2000; G é cortesia de T. Salmon et ai; H-K são cortesia de R. Sealock.)

Neurociências 9

p o de proteínas localizadas dentro o u associadas às vesículas. Os neurotransmis- sores liberados pelas vesículas sinápticas m o d i f i c a m as propriedades elétricas da célula-alvo p o r meio d a ligação a receptores de neurotransmissores, localizados principalmente na especialização pós-sináptica. A i n t r i n c a d a e coordenada a t i v i d a d e de neurotransmissores, receptores, ele- mentos d o citoesqueleto e moléculas de transdução de sinais são a base d a co- municação das células nervosas entre si e c o m as células efetoras e m músculos e glândulas.

Células neurogliais

Células neurogliais - t a m b é m chamadas de células gliais o u , simplesmente, glia

• são m u i t o diferentes das células nervosas. N o encéfalo, células gliais estão e m m a i o r n ú m e r o d o que neurónios, suplantando-os e m u m a razão provável de 3 para 1. Apesar de sua superioridade numérica, a glia não participa de m o d o direto nas interações sinápticas e na sinalização elétrica, ainda que, e m suas funções de suporte, auxilie na definição de contatos sinápticos e na manutenção das h a b i - lidades sinalizadoras dos neurónios. Células gliais também possuem processos complexos estendendo-se a p a r t i r de seus corpos celulares, mas esses processos são, e m geral, menos i m p o r t a n t e s d o que os ramos neuronais e n ã o servem aos mesmos propósitos de axônios e dendritos. O t e r m o glia (em grego, "cola") reflete o fato de se ter p r e s u m i d o , d u r a n t e o século XIX, que essas células " m a n t i n h a m o sistema nervoso u n i d o " de a l g u m a f o r m a. A palavra sobreviveu apesar da ausência de qualquer evidência de que células gliais m a n t e n h a m as células nervosas coesas. A s funções gliais de fato b e m estabelecidas i n c l u e m manter o ambiente iônico das células nervosas, m o d u l a r a velocidade de propagação d o sinal nervoso, m o d u l a r a a t i v i d a d e sináptica p o r meio da captação de neurotransmissores na fenda sináptica o u próximos a ela, for- necer arcabouço estrutural d u r a n t e alguns aspectos d o desenvolvimento n e u r a l e auxiliar (e, às vezes, i m p e d i r ) a regeneração neural após lesão. N o sistema nervoso central m a d u r o , há três tipos de células gliais: astrócitos, oligodendrócitos e células microgliais (Figura 1.5). O astrócitos, restritos ao siste- ma nervoso central ( i. e., encéfalo e m e d u l a espinhal), possuem processos locais

(A) Astrócito (B)^ Oligodendrócito^ (C) Célula microglial

gliais

Figura 1.5 Variedades de células neurogliais. Desenhos de u m astrócito (A), de u m oligodendrócito (B) e de uma célula microglial (C) visualizados utilizando-se o método de Golgi. As imagens estão aproximadamente na mesma escala. (D) Astrócitos em cultura de tecido, marcados (vermelho) com u m anticorpo contra uma proteína especí- fica de astrócito. (E) Células oligoden- drogliais (verde) em cultura, marcadas com um anticorpo contra uma pro- teína específica de oligodendrócito. (F) Axônios periféricos embainhados pela mielina (marcada em vermelho), exceto nos nodos de Ranvier (veja Figura 1.3G). A marcação verde indica canais iónicos concentrados no nodo; a marcação azul indica uma região molecular distinta chamada de paranodo. (G) Células m i - crogliais da medula espinhal, marcadas com um anticorpo específico para o tipo celular. Em detalhe: imagem de alta a m - plificação de uma única célula microglial, identificada com marcador seletivo para macrófagos. (A-C conforme Jones e Cowan, 1983; D, E são cortesia de A.-S. LaMantia; F é cortesia M. Bhat; G é cor- tesia de A. Light; imagem em detalhe, cortesia de G. Matsushima.)

Neurociências 11

que o t a m a n h o , a densidade e a distribuição da p o p u l a ç ã o t o t a l de células nervosas não é u n i f o r m e , de região para região, d e n t r o d o encéfalo. E m a l g u - mas regiões, c o m o o córtex cerebral, as células estão organizadas e m camadas (Figura 1.6F, G ) , sendo cada camada reconhecida p o r diferenças distintas na densidade celular. Estruturas c o m o o b u l b o olfatório m o s t r a m arranjos de corpos celulares ainda m a i s c o m p l i c a d o s (Figura 1.6H). A b o r d a g e n s a d i c i o - nais, detalhadas mais adiante neste capítulo, têm p o s s i b i l i t a d o d e f i n i r m a i s diferenças entre neurónios de região para região. Essas i n c l u e m a i d e n t i f i c a - ção de como s u b g r u p o s de neurónios são conectados uns aos outros e c o m o diferenças moleculares p o s t e r i o r m e n t e d i s t i n g u e m classes de células n e r v o - sas u m a variedade de regiões encefálicas (veja Figura 1.11).

Circuitos neurais

Neurónios nunca f u n c i o n a m de f o r m a isolada. Eles são organizados e m con- juntos denominados circuitos neurais que processam tipos específicos de i n - formação e provêm as bases das sensações, da percepção e d o c o m p o r t a m e n t o. As conexões sinápticas que d e f i n e m os circuitos neurais são n o r m a l m e n t e fei- tas sobre u m denso emaranhado de dendritos, terminais axônicos e processos gliais que, juntos, constituem o que se d e n o m i n a neurópilo (da palavra grega pilos, " f e l t r o " ; veja Figura 1.3). O neurópilo constitui as regiões entre os corpos das células nervosas onde a m a i o r i a das conexões sinápticas ocorre. Apesar de o arranjo dos circuitos neurais variar enormemente de acordo com a função a ser realizada, algumas características são comuns a todos eles. E m qualquer c i r c u i t o , é obviamente essencial, para entender seu propósito, saber-se a direção d o f l u x o de informação. Células nervosas que t r a n s p o r t a m informação da periferia em direção ao encéfalo o u m e d u l a espinhal (ou mais p r o f u n d a m e n t e dentro da m e d u l a espinhal e d o encéfalo) são chamadas de neurónios aferentes; células nervosas que l e v a m informação para longe d o encéfalo o u m e d u l a espinhal (ou para longe de u m circuito e m questão) são chamadas de neurónios eferentes. Interneurônios (neurónios de circuito local; veja acima) apenas p a r t i c i p a m das porções locais de u m circuito, e m v i r t u d e

Figura 1.6 Visualização de células nervosas e suas conexões. (A) Neurónios corticais corados utilizando-se o método de Golgi (impregnação com sais de prata). (B) Células de Purkinje do cerebelo coradas por Golgi. As células de Purkinje têm um único dendrito apical, altamente ramificado. (C) A injeção intracelular de corante fluorescente marca dois neurónios da retina que variam de forma significativa quanto ao tamanho e à extensão de suas arborizações den- dríticas. (D) A injeção intracelular de uma enzima marca u m neurônio em u m gânglio do sistema nervoso neurovegetativo. (E) O corante cresil violeta tinge ARN em todas as células de u m tecido, marcando o nucléolo (mas não o núcleo), assim como o retículo endoplasmático, rico em ribossomos. Os dendritos e axônios não estão marcados, explicando os espaços "em branco" entre os neurónios. (F) Secção corada por Nissl d o córtex cerebral, mostrando corpos celulares arranjados em camadas de diferentes densi- dades celulares. (G) Uma maior amplificação de área do córtex cerebral, mostrando que diferenças na densidade celular definem os limites entre as camadas desse córtex visual. (H) Bulbos olfatórios corados por Nissl reve- lam distribuição distinta de corpos celulares, em especial daquelas células arranjadas em anéis na superfície externa do bulbo. Essas estruturas, incluindo o tecido com esparsas células contido dentro de cada anel, são chamadas de glomérulos. (C, cortesia de C J. Shatz; todas as demais são cortesia de A.-S. LaMantia e D. Purves.)

12 Purves, Augustine, Fitzpatrick, Hall, LaMantia, McNamara & White

, Axônio sensorial (aferente) Secção transversal da medula espinhal

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9 A batida do martelo distende o tendão, que, por sua vez, distende receptores sensoriais no músculo extensor da perna.

Figura 1.7 Um circuito reflexo sim- ples, o reflexo patelar (de modo mais formal, o reflexo miotático), ilustra m u i - tos pontos sobre a organização funcio- nal dos circuitos neurais. A estimulação dos sensores periféricos (um receptor de estiramento muscular, nesse caso) inicia potenciais de receptor que disparam potenciais de ação que rumam pelo centro, ao longo dos axônios aferentes, dos neurónios sensoriais. Essa informa- ção estimula neurónios motores espi- nhais por meio de contatos sinápticos. Os potenciais de ação disparados pelo potencial sináptico em neurónios m o - tores rumam pela periferia em axônios eferentes, originando contração mus- cular e resposta comportamental. Um dos objetivos desse reflexo particular é o de ajudar a manter uma postura vertical em face de alterações inesperadas.

(A) O neurônio motor conduz potencial de ação para sinapses sobre fibras do músculo extensor, causando sua contração.

(B) O músculo flexor relaxa, pois a atividade de seus neurónios motores foi inibida.

A perna se estende.

(A) O neurônio sensorial estabelece sinapse com o neurônio motor na medula espinhal e o excita. (B) O neurônio sensorial também excita u m interneurônio espinhal. (C) O interneurônio estabelece sinapse com o neurônio motor do músculo flexoi e o inibe.

das distâncias pequenas pelas quais seus axônios se estendem. Essas três classes funcionais - neurónios aferentes, eferentes e interneurônios - são os constituintes básicos de todos os circuitos neurais. U m e x e m p l o simples de circuito n e u r a l é aquele responsável pelo r e f l e x o miotático e s p i n h a l , c o m u m e n t e conhecido como reflexo patelar (Figura 1.7). Os neurónios aferentes que c o n t r o l a m o reflexo são neurónios sensoriais cujos cor- pos celulares encontram-se nos gânglios das raízes dorsais dos nervos espinhais, cujos axônios periféricos acabam em terminações sensoriais nos músculos esque- léticos. (Os gânglios que servem a essas mesmas funções na maior parte da cabeça e d o pescoço são chamados de gânglios dos nervos cranianos; veja o Apêndice.) Os axônios centrais desses neurónios sensoriais aferentes p e n e t r a m na m e d u l a espinhal, onde t e r m i n a m e m u m a variedade de neurónios centrais dedicados à regulação d o tônus m u s c u l a r - de f o r m a mais clara, sobre n e u r ó n i o s motores que d e t e r m i n a m a a t i v i d a d e dos músculos relacionados. Esses neurónios m o t o - res c o n s t i t u e m os neurónios eferentes. U m g r u p o de neurónios motores n o cor- n o v e n t r a l da m e d u l a espinhal projeta-se aos músculos flexores d o m e m b r o , e o outro, aos músculos extensores. Interneurônios da m e d u l a espinhal constituem o terceiro elemento desse circuito. Os interneurônios recebem contatos sinápticos de neurónios sensoriais aferentes e estabelecem sinapses c o m neurónios motores eferentes que se p r o j e t a m para os músculos flexores; assim, eles são capazes de m o d u l a r a relação entre entrada e saída dessas projeções. A s conexões sinápticas excitatórias entre aferentes sensoriais e neurónios motores eferentes extensores causam a contração dos músculos extensores. A o mesmo t e m p o , interneurônios inibitórios ativados pelos aferentes d i m i n u e m a a t i v i d a d e elétrica e m neurónios motores eferentes flexores, causando u m a menor atividade dos músculos flexores. O resultado é u m a ativação e u m a inativação complementares dos músculos ago- nistas e antagonistas que c o n t r o l a m a posição da perna.

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Figura 1.9 Respostas registradas dentro da célula durante reflexo miotático. (A) Potencial de ação medido em u m neurônio sensorial. (B) Potencial de disparo pós- -sináptico registrado em um neurônio motor extensor. (C) Potencial de disparo pós- -sináptico registrado em um interneurônio. (D) Potencial pós-sináptico inibitório em um neurônio motor flexor. Esses registros intracelulares são a base para se entender os mecanismos celulares da geração do potencial de ação e os potenciais de recep- tor sensorial e potenciais sinápticos que disparam esses sinais. c 2 CD £ P H rjj

(A) Neurônio sensorial

1

j Potencial

I

H l

Microeletrodo para medir o potencial de membrana

(B) Neurônio motor (extensor)

Interneurônio

o S C H OJ s

• « s

Neurônio motor (extensor)

Neurônio motor (flexor)

Potencial —' • (^) Potencial de ação / x /sináptico

** Sinapse excitatória ativada

(C) Interneurônio Potencial de ação

Potencial / sináptico i— ™ rP P H (^) CD 6^ Sinapse excitatóriaativada

(D) Neurônio motor (flexor) Sinapse inibitória ativada

Tempo (ms)

mas motores, q u e r e s p o n d e m a essas i n f o r m a ç õ e s g e r a n d o m o v i m e n t o s e o u - tros c o m p o r t a m e n t o s (Parte I I I ). Existe, e n t r e t a n t o , g r a n d e n ú m e r o de células e c i r c u i t o s q u e se s i t u a m entre esses d o i s b e m - d e f i n i d o s sistemas d e e n t r a d a e saída. N o seu c o n j u n t o , eles s ã o c h a m a d o s d e sistemas associativos e s ã o r e s p o n s á v e i s pelas funções encefálicas m a i s complexas e menos bem-caracte- rizadas (Parte V ). A l é m dessas distinções funcionais mais abrangentes, os neurocientistas e neurobiólogos convencionaram d i v i d i r o sistema nervoso dos vertebrados, sob a f o r m a anatómica, e m componentes central e periférico (Figura 1.10). O sistema nervoso central, geralmente chamado de S N C , compreende o encéfalo (hemisfé- rios cerebrais, diencéfalo, cerebelo e tronco encefálico) e a medula espinhal (veja o Apêndice A para mais informações sobre as características anatómicas d o SNC). O sistema nervoso periférico (SNP) i n c l u i os neurónios sensoriais que conectam os receptores sensoriais da superfície o u os de dentro d o corpo c o m circuitos de processamento relevantes no sistema nervoso central. A porção m o t o r a d o sistema nervoso periférico consiste e m dois componentes. Os axônios motores que conec- t a m o encéfalo e a m e d u l a espinhal aos músculos esqueléticos f o r m a m a divisão motora somática d o sistema nervoso periférico, enquanto as células e os axônios que i n e r v a m os músculos lisos, o músculo cardíaco e as glândulas f o r m a m a d i v i - são motora neurovegetativa o u viceral. Os corpos celulares das células nervosas d o sistema nervoso periférico estão localizados e m gânglios, que são simplesmente acúmulos locais de corpos de cé- lulas nervosas (e células de apoio). Os axônios periféricos estão agrupados e m nervos, que são feixes de axônios, m u i t o s dos quais e n v o l v i d o s pelas células gliais d o sistema nervoso periférico, as células de Schwann, antes mencionadas.

Neurociências 15

(A) (B)

Sistema nervoso central

Encéfalo Medula espinhal

Sistema nervoso periférico

Nervos cranianos Nervos espinhais

Hemisférios cerebrais, diencéfalo, cerebelo, tronco encefálico e medula espinhal (análise e integração da informação sensorial e motora)

03 (T> o

COMPONENTES SENSORIAIS

Gânglios e nervos sensoriais

Receptores sensoriais (na superfície e dentro do corpo)

AMBIENTE INTERNO E EXTERNO

WIBÊÈÊÊÊÊ&&:~JÈÊÈtÈÈÊKÈKIÊÉÈtÈÊÊÊÊHÈÊI^:""' JÊUSBIBÊBSÊB COMPONENTES MOTORES SISTEMA MOTOR VISCERAL

SISTEMA MOTOR SOMÁTICO (divisões simpática, parassimpática e entérica) Nervos motores Gânglios e nervos neurovegetativos

EFETORES

Músculos lisos, músculos cardía- cos e glândulas

Músculos esqueléticos (estriados)

N o sistema nervoso central, as células nervosas estão arranjadas de duas for- mas diferentes. Os núcleos são conjuntos locais de neurónios que apresentam co- nexões e funções mais o u menos semelhantes. Essas coleções se e n c o n t r a m p o r todo o cérebro, tronco encefálico e m e d u l a espinhal. E m contraste, o córtex (no p l u r a l , diz-se córtices) apresenta u m a distribuição e m f o r m a de lâminas o u cama- das de células nervosas (consulte o Apêndice A para informações adicionais e ilus- trações). Os córtices dos hemisférios cerebrais e do cerebelo são os exemplos mais evidentes desse tipo de organização. Os axônios n o sistema nervoso central estão agrupados e m tractos que são mais o u menos análogos aos nervos da periferia. Tractos que c r u z a m a linha média do encéfalo são referidos como comissuras. Dois termos histológicos amplamente aplicados ao sistema nervoso central d i s t i n g u e m regiões ricas e m corpos celulares neuronais de regiões ricas e m axônios: s u b s t â n c i a cinzenta refere-se a qualquer concentração n o encéfalo o u na m e d u l a espinhal de corpos neurais e neurópilo (p. ex., núcleos o u córtices), e s u b s t â n c i a branca (assim chamada p o r sua aparência mais o u menos clara, e m v i r t u d e de seu conteúdo lipídico da mielina), que i n c l u i os tractos axonais e as comissuras. A organização da divisão m o t o r a visceral d o sistema nervoso periférico (célu- las nervosas que c o n t r o l a m as funções dos órgãos viscerais, i n c l u i n d o o coração, pulmões, o trato gastrintestinal e a genitália) é u m p o u c o mais complicada (veja Capítulo 21). Os neurónios motores viscerais do tronco encefálico e da m e d u l a espinhal - denominados neurónios pré-ganglionares - f o r m a m sinapses c o m n e u - rónios motores periféricos localizados nos gânglios viscerais (também chamados de " v e g e t a t i v o s " ). Os neurónios motores periféricos nos gânglios viscerais iner- v a m os músculos lisos, as glândulas e o músculo cardíaco, controlando, portanto, a m a i o r parte d o c o m p o r t a m e n t o involuntário. N a divisão simpática d o sistema m o t o r neurovegetativo, os gânglios situam-se ao longo o u à frente da coluna ver-

Figura 1.10 Os principais c o m p o - nentes do sistema nervoso e suas rela- ções funcionais. (A) O SNC (encéfalo e medula espinhal) e o SNP (nervos crania- nos e espinhais). (B) Diagrama dos prin- cipais componentes do sistema nervoso central e do periférico e suas relações funcionais. Os estímulos do ambiente determinam a transmissão de informa- ção para circuitos de processamento no encéfalo e na medula espinhal, que, por sua vez, interpretam seu significado e enviam sinais para efetores periféricos que movimentam o corpo e ajustam o funcionamento de seus órgãos internos.

Neurociências 17

m i n a i (traçador anterógrado) o u vice-versa (traçador retrógrado). Essas aborda- gens p e r m i t e m u m a avaliação detalhada das conexões entre várias regiões d o sis- tema nervoso, facilitando assim o " m a p e a m e n t o " das conexões entre neurónios e m u m a estrutura (p. ex., o olho) e seus alvos n o encéfalo. N o início, essas técni- cas consistiam e m injetar moléculas visualizáveis n o encéfalo, de m o d o a serem captadas pelos corpos celulares locais e transportadas aos terminais axônicos, o u captadas p o r axônios locais e terminais e transportadas de volta ao corpo celular (Figura 1.11A,B). Traçadores adicionais p o d e m demonstrar u m a rede inteira de projeções axonais de células nervosas expostas ao traçador (Figura 1.11C). Essas abordagens p e r m i t e m avaliar a extensão das conexões a p a r t i r de u m a única p o - pulação de células nervosas a seus alvos e m t o d o o sistema nervoso. A análise da c o n e c t i v i d a d e nos sistemas neurais t e m sido e n r i q u e c i d a p o r técnicas histoquímicas moleculares que d e m o n s t r a m distinções bioquímicas e genéticas e m células nervosas e seus processos. E n q u a n t o os métodos de colora- ção celular usuais m o s t r a m p r i n c i p a l m e n t e diferenças n o t a m a n h o celular e na distribuição, os métodos imunoistoquímicos (marcação c o m anticorpos) p o d e m reconhecer proteínas específicas e m diferentes regiões de u m a célula nervosa, o u e m diferentes classes de células nervosas. Essas abordagens esclareceram a distribuição de sinapses, d e n d r i t o s e outras distinções moleculares entre células nervosas e m u m a variedade de regiões d o encéfalo (Figura 1.11D,E). A l é m disso, pode-se usar anticorpos contra várias proteínas, b e m c o m o sondas para trans- critos de A R N m específicos (que detectam a expressão gênica e m células rele- vantes), para fazer distinções moleculares entre células nervosas aparentemente equivalentes (Figura 1.11F). A i n d a mais recentemente, m é t o d o s n e u r o a n a t ô m i - cos e genética molecular têm sido c o m b i n a d o s para visualizar-se a expressão de moléculas fluorescentes o u outros traçadores, sob controle de sequências regula- tórias de genes neurais. Essa abordagem evidencia, de m o d o detalhado, células i n d i v i d u a i s e m tecidos v i v o s o u f i x a d o s , p e r m i t i n d o a identificação de células nervosas e seus processos p o r m e i o de seu estado transcricional ( i. e., quais ge- nes estão sendo transcritos na célula), b e m c o m o sua estrutura e suas conexões. Técnicas de engenharia molecular e genética p e r m i t e m - n o s evidenciar conexões entre populações de neurónios d e f i n i d a s de acordo c o m suas moléculas e seus alvos (Figura 1.12). O uso de várias abordagens - traçamento de vias, análise de i d e n t i d a d e m o l e c u l a r de células nervosas e abordagens genéticas para i d e n t i f i - car células e conexões - agora é r o t i n e i r o para estudarmos como o tecido n e u r a l é o r g a n i z a d o e m circuitos e sistemas funcionais.

Figura 1.12 A engenharia genética é utilizada para mostrar vias dentro do sistema nervoso. Um "gene re- pórter" que codifica uma substância visualizável (p. ex., a proteína fluorescente verde - GFP) é inserido no genoma sob controle de uma região promotora específica para o tipo celular (uma sequência de A D N que "liga" o gene em tecidos ou em tipos celulares específicos). O repórter é expresso apenas nesses tipos celulares, revelando os corpos celulares, axônios e dendritos de todas as células no sistema nervoso que expressam o gene. Aqui o re- pórter está sob controle de uma sequência de DNA pro- motora que é ativada apenas em u m subgrupo de n e u - rónios de um gânglio da raiz dorsal. Fotografias mostram que o gene repórter marca corpos celulares neuronais, os axônios que se projetam à pele como terminações nervosas livres e o axônio que se projeta à raiz dorsal da medula espinhal para levar essa informação da pele ao encéfalo. (Fotografias deZilka et ai, 2005.)

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Figura 1.13 Registro eletrofisiológico unitário de neurônio piramidal cortical mostrando o padrão de disparo em resposta a u m estímulo periférico espe- cífico. (A) Preparo típico do experimento, em que u m eletrodo é inserido no encé- falo. (B) Definindo os campos receptivos neuronais.

Análise funcional dos sistemas neurais

U m a vasta gama de métodos fisiológicos agora encontram-se disponíveis para avaliarmos a a t i v i d a d e elétrica (e metabólica) dos circuitos neuronais que c o m - põem u m sistema neural. Duas abordagens, entretanto, têm sido particularmente úteis para d e f i n i r como os sistemas neurais representam u m a informação. O mé- todo mais u t i l i z a d o é o registro eletrofisiológico c o m microeletrodos i n t r o d u z i - dos e m u m a única célula, d e n o m i n a d o s potenciais unitários. C o m frequência, esse método faz registros de várias células adjacentes além daquela selecionada, p e r m i t i n d o a obtenção de outras informações úteis. O uso de microeletrodos para registrar a a t i v i d a d e de potenciais de ação fornece u m a análise célula a célula da organização de mapas topográficos, o que p e r m i t e vislumbrar-se para qual tipo de estímulo u m neurônio está "especializado" (i. e., o estímulo que evoca a alteração máxima na atividade de potenciais de ação e m relação ao estado basal). A análise unitária muitas vezes é usada para d e f i n i r o campo receptivo de u m neurônio - a região d o espaço sensorial (p. ex., da superfície c o r p o r a l , o u de u m a estrutura especializada como a retina), na qual u m estímulo específico evoca a máxima res- posta de potenciais de ação (Figura 1.13). Essa f o r m a de abordar e compreender sistemas neurais f o i i n t r o d u z i d a p o r Stephen K u f f l e r e V e r n o n Mountcastle, n o início da década de 1950, e desde então v e m sendo usada p o r muitas gerações de neurocientistas para avaliar a relação entre estímulos e respostas neuronais, e m sistemas tanto sensoriais q u a n t o motores. Técnicas de registro elétrico no nível de u m a única célula agora têm sido ampliadas e refinadas para incluir, de f o r m a simultânea, análises de u m a o u múltiplas células e m animais realizando tarefas cognitivas complexas, registros intracelulares e m animais ilesos e o uso de eletro- dos de fixação de membrana (patch eletrodes) para detectar e m o n i t o r a r a atividade de moléculas de membranas que, e m última instância, constituem o substrato da sinalização neural (veja Parte I ). A segunda grande área onde notáveis avanços técnicos têm sido realizados consiste no imageamento funcional do encéfalo e m humanos (e, e m menor exten- são, e m animais). Nas duas últimas décadas, as técnicas de imageamento funcio- nal do encéfalo têm revolucionado nossa compreensão dos sistemas neurais, b e m como nossa capacidade para diagnosticar e descrever anormalidades funcionais (Quadro I A ). A o contrário dos métodos elétricos de registro da atividade neuronal, que expõem o encéfalo e nele inserem eletrodos, o imageamento funcional não é