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REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Patologias
Hipersensibilidade
Variabilidade Gené�ca
Polimedicação
O diagnós�co de Reações Adversas
Diagnós�co Clínico e laboratorial das RAM
Prevenção e Tratamento das Reações Adversas a Medicamentos
Prevenção
Referências bibliográficas
Introdução início
As reações adversas a medicamentos constituem um problema importante na prática do profissional da área da saúde. Sabe-se que essas reações são causas significativas de hospitalização, de aumento do tempo de permanência hospitalar e, até mesmo, de óbito. Além disso, elas afetam negativamente a qualidade de vida do paciente, influenciam na perda de confiança do paciente para com o médico, aumentam custos, podendo também atrasar os tratamentos, uma vez que podem assemelhar-se à enfermidades 7,31.
A Organização Mundial de Saúde (OMS) tem definido reação adversa a medicamentos (RAM), como: "qualquer efeito prejudicial ou indesejável, não intencional, que aparece após a administração de um medicamento em doses normalmente utilizadas no homem para a profilaxia, o diagnóstico e o tratamento de uma enfermidade"2,6,^.
Assim, não são consideradas reações adversas a medicamentos os efeitos adversos que aparecem depois de doses maiores do que as habituais (acidentais ou intencionais).
De acordo com Laporte e Capellá, 1989, os termos "reação adversa", "efeito indesejável" e "doença iatrogênica" são equivalentes e corresponde ao conceito anterior. No entanto, diversos termos são empregados provocando confusões resultantes da própria dificuldade conceitual e de problemas de traduções.
Na literatura encontramos os termos "side effects", "secondary effects", "adverse reactions", "untoward reactions", "unwanted reactions", "drug induced diseases" e outros, variedade de termos normalmente mal utilizados em inglês, que leva quase sempre a uma má utilização em outros idiomas^42.
Independente do termo, deve-se diferenciar deste conceito o de evento adverso, considerado uma injúria sofrida pelo paciente resultante de erros no uso de medicamentos e que resultam em falha terapêutica. O evento pode ser devido a vários fatores relacionados com o tratamento: dose do medicamento incorreta, dose omitida, via de administração não especificada, horário de administração incorreto e outros. Deve-se lembrar que uma superdose de medicamento não poderia ser considerada como uma reação adversa de acordo com a definição, mas pode ser considerada um evento adverso 2,24. Complicações ou alguns eventos não previstos na admissão hospitalar, relacionados à assistência médica, de enfermagem ou de outras áreas de suporte, que ocorrem com o paciente durante a internação, são considerados também como evento adverso.
CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DE PRODUÇÃO DE REAÇÕES ADVERSAS Início
É difícil fazer uma classificação das reações adversas conforme o seu mecanismo de produção, uma vez que considerações relevantes sobre mecanismos farmacocinéticos ou farmacodinâmicos (do tipo de lesão anatômica, bioquímica, funcional, da localização da lesão, do subgrupo da população afetada) se sobrepõem^6. Uma classificação que auxilia o entendimento dos principais mecanismos de produção seria a que propõe seis diferentes tipos de reações indesejáveis:
- Superdosagem relativa – Quando um fármaco é administrado em doses terapêuticas mas apesar disso suas concentrações são superiores às habituais, fala-se em superdosagem relativa. Dois exemplos ilustram bem esse conceito: a maior incidência de surdez entre pacientes com insuficiência renal tratados com antibióticos aminoglicosídeos e a intoxicação digitalíca em paciente com insuficiência cardíaca tratados com doses usuais de digoxina, uma vez que este paciente pode apresentar hipocalemia concomitante ou uma reduzida massa muscular, ou ainda, apresentar a função renal diminuída o que diminui a excreção do glicosídeo. Ambas as situações se devem à alterações funcionais, que podem aumentar o risco de concentrações elevadas do fármaco no organismo6,^.
- Efeitos colaterais – São os inerentes à própria ação farmacológica do medicamento, porém, o aparecimento é indesejável num momento determinado de sua aplicação. É considerado um prolongamento da ação farmacológica principal do medicamento e expressam um efeito farmacológico menos intenso em relação à ação principal de uma determinada substância. Alguns exemplos: o broncoespasmo produzido pelos bloqueadores b -adrenérgicos, o bloqueio neuromuscular produzido por aminoglocosídeos, sonolência pelos benzodiazepínicos, arritmias cardíacas com os glicosídios 6,11,42.
- Efeitos secundários – São os devidos não à ação farmacológica principal do medicamento, mas como consequência do efeito buscado. Por exemplo, a tetraciclina, um antimicrobiano de ação bacteriostática poderá depositar em dentes e ossos, quando utilizada na pediatria, estas deposições podem descolorir o esmalte dos dentes decíduos assim como dos permanentes. A deposição óssea pode provocar redução do crescimento ósseo 6,36.
- Idiossincrasia – Reações nocivas, às vezes fatais, que ocorrem em uma minoria dos indivíduos. Definida como uma sensibilidade peculiar a um determinado produto, motivada pela estrutura singular de algum sistema enzimático. Em geral considera-se que as respostas idiossincrásicas se devem ao polimorfismo genético. Um exemplo seria a anemia hemolítica por deficiência de glicose-6- fosfato desidrogenase (G6PD), um traço herdado na forma recessiva ligada ao sexo, esse tipo de anemia pode acontecer, por exemplo, em determinados indivíduos que utilizam a droga antimalárica primaquina. Esta droga é bem tolerada pela maioria dos indivíduos, no entanto, em 5 a 10% dos negros do sexo masculino, a droga causa hemólise, que conduz a grave anemia 39.
- Hipersensibilidade alérgica – Para sua produção é necessária a sensibilização prévia do indivíduo e a mediação de algum mecanismo imunitário. Trata-se de reação de intensidade claramente não relacionada com a dose administrada. Um exemplo seria a hipersensibilidade do tipo I- anafilaxia, uma resposta súbita e potencialmente letal, provocada pela liberação de histamina e de outros mediadores. As principais características incluem erupções urticariformes, edema dos tecidos moles, broncoconstricção e hipotensão^39.
- Tolerância – É fenômeno pelo qual a administração repetida, contínua ou crônica de um fármaco ou droga na mesma dose, diminui progressivamente a intensidade dos efeitos farmacológicos, sendo necessário aumentar gradualmente a dose para poder manter os efeitos na mesma intensidade. A tolerância é um fenômeno que leva dias ou semanas para acontecer. Exemplo, tolerância produzido pelos barbitúricos reduzindo seu efeito anticonvulsivante 39.
Esta classificação não tem muita aplicabilidade clínica e epidemiológica. Alguns efeitos de importância clínica e sanitária são difíceis de serem enquadrados nesta classificação, sendo a teratogenia, um bom exemplo 6.
De acordo com alguns autores^42 , a classificação proposta por Rawlins e Thompson, é considerada a mais adequada e tem sido a mais empregada 42. Segundo ela, as reações adversas produzidas por medicamentos poderiam subdividir-se em dois grandes grupos: as que resultam de efeitos farmacológicos normais, no entanto aumentados, essas reações seriam o resultado de uma ação e um efeito farmacológico exagerado de um fármaco administrado em doses terapêuticas habituais (tipo A). E as reações que possuem efeitos farmacológicos totalmente anormais e inesperados (bizarras), ainda que considerando as propriedades farmacológicas de um medicamento administrado em doses habituais (tipo B) 6,11,41,42.
As reações do tipo A são farmacologicamente previsíveis, geralmente dependem da dose, têm alta incidência e morbidade, baixa mortalidade e podem ser tratadas ajustando-se as doses. São reações produzidas por mecanismos de superdosagem relativa, efeito colateral, citotoxicidade, interações medicamentosas, alterações na forma farmacêutica 11,41,^.
As do tipo B não são farmacologicamente previsíveis, nem dose-dependentes, têm incidência e morbidade baixas, e sua mortalidade pode ser alta Devem ser tratadas com a suspensão do fármaco e são produzidas por mecanismos de hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerância e até mesmo por alterações na formulação farmacêutica 11,41,^.
Alguns exemplos de reações do tipo A : O efeito colateral, que é caracterizado por um prolongamento do efeito farmacológico da droga, tais como: hemorragia com os anticoagulantes, hipoglicemia com antidiabéticos, sonolência produzida por ansiolíticos, hipotensão com antihipertensivos 41. Existem situações nas quais o efeito indesejável parece, a princípio, não estar relacionado com a ação farmacológica básica do fármaco, mas corresponde, na verdade, a uma consequência direta dessa ação principal. É o caso do sangramento gástrico produzido pela aspirina. Na maioria dos casos, esse tipo de efeito indesejável é reversível e, com frequência, é possível lidar com o problema mediante a redução da dose ou a substituição da droga. Outros exemplos de reações adversas a medicamentos que ocorrem graças a propriedade da substância e que não estão relacionadas com o efeito terapêutico: algumas fenotiazinas, muitos anti-histamínicos e a maioria dos antidepressivos tricíclicos têm propriedades anticolinérgicas que resultam numa reação tipo atropina levando a sintomas como boca seca, dificuldade de acomodação visual e retenção urinária 42. São consideradas também, reações do tipo A, os efeitos dependentes da forma farmacêutica, reações que podem ocorrer por exemplo devido a natureza da partícula (irritante), é o caso da flebite causada pelo uso de cefradina utilizada por via endovenosa, o que não acontece quando este antibiótico é utilizado por via oral 11. Do mesmo modo, as interações medicamentosas, respostas não usuais, consequência da administração concomitante de dois ou mais medicamentos, podem também ser classificadas como tipo A, sendo este o caso dos anticoagulantes orais, medicamentos altamente ligados à albumina plasmática, e que podem ser deslocados da sua ligação pelo uso concomitante de sulfonamidas e, consequentemente, pode ter seu efeito anticoagulante aumentado 11. Uma outra reação é o efeito citotóxico direto que ocorre quando o medicamento se liga a componentes celulares podendo lesar as celúlas diretamente, alterando o funcionamento normal do orgão, como é o caso da nefrotoxicidade com os aminoglicosídeos 11.
As reações do tipo B podem ocorrer por alteração na formulação farmacêutica como decomposição de constituintes ativos, solubilizantes, estabilizantes, corantes e excipientes, efeito de produtos secundários aos constituintes ativos, provenientes do processo de fabricação. A tetraciclina, por exemplo, quando armazenada em temperaturas elevadas, degrada-se transformando-se em uma massa viscosa marrom e produz uma síndrome do tipo Fanconi, com aminoacidúria, glicosúria, acetonúria, albuminúria, piúria, elevação do nitrogênio amínico plasmático e fotossensibilidade 41,42.
As principais reações adversas do tipo B são as que ocorrem por polimorfismo genético e as reações imunológicas (idiossincrasias) tais, como a granulocitopenia induzida por sulfonamida e o lupus eritematoso sistêmico induzido por hidralazina. Outro mecanismo que caracteriza reações do tipo B é a intolerância a medicamentos, caracterizada por uma resposta exagerada à doses usuais do medicamento, a qual também, possui base genética. Um exemplo é a síndrome de Riley-Day, que ocorre em certas famílias judias originárias de determinadas áreas da Europa oriental e se caracteriza por ser uma herança autossômica recessiva que produz distúrbios no sistema nervoso autonômo e perda de neurônios sensoriais. Pacientes com essa síndrome respondem de forma exagerada a medicamentos que agem no sistema nervoso autonômo, como por exemplo drogas parassimpaticomiméticas do tipo metacolina levando a um aumento da pressão arterial durante a anestesia, estes pacientes são também intolerantes ao halotano e metoxiflurano 41. Com respeito às reações carcinogênicas e as teratogênicas, que são respostas qualitativamente anormais a determinados fármacos, não se enquadram nessa classificação 42.
Em 1999, Simon Wills e David Brown propuseram uma nova classificação de reações adversas a medicamentos, argumentando que há problemas na classificação original Tipo A ou Tipo B. Certas reações não se enquadram nesta classificação. Como exemplo: câncer em pacientes tomando imunosupressores 50.
Um segundo problema dessa classificação é o fato de que as reações do tipo B são aquelas caracterizadas como "tudo que não é tipo A". Esta é a "imagem" das reações do tipo B, um grupo altamente heterogêneo com muito pouco em comum, abrangendo desde reações alérgicas até aquelas provocadas por algumas formulação farmacêutica.
Uma terceira limitação é que Rawlins e Thompson não estabelecem claramente quais reações não poderiam estar incluídas dentro de sua classificação.
Tendo tais questionamentos como orientação, oito novas categorias foram propostas por Wills e Brown, 1999, modificando a classificação de Rawlins e Thompson, conforme segue:
- TIPO A
São reações adversas relacionadas com a dose do medicamento, a qual pode ser previsível com o conhecimento do mecanismo de ação da droga ou excipiente. Ocorrem somente enquanto o indivíduo está usando a medicação e desaparecem com a retirada da mesma, acontecem com alta incidência. Exemplo: taquicardia com o uso de broncodilatador b agonista não seletivo.
- TIPO B
Reações farmacologicamente previsíveis, envolvem interação do microorganismo com o hospedeiro e desaparecem com a retirada do medicamento. Exemplos: antibióticos selecionando cepas resistentes, superinfecção, açucares contido nos medicamentos causando cárie dentária.
- TIPO C
Causada por características químicas e pela concentração do agente agressor e não pelo efeito farmacológico da droga. Exemplos: Flebite com injetáveis, queimadura por ácidos, lesão gastrointestinal por irritante local.
- TIPO D
Reações que acontecem em consequência do método de administração da droga ou pela natureza física da preparação (formulação). Retirada a droga ou alterada a formulação cessa a reação adversa.Exemplos: inflamação ou fibrose em torno de implantes ou infecção no sítio de uma injeção.
alterações os transtornos do crescimento ósseo ocasionado por drogas como as tetraciclinas, corticóides, ácido nalidíxico, quinolonas e fluoroquinolonas 30.
As alterações farmacodinâmicas podem levar a um aumento ou diminuição da sensibilidade a algumas drogas, cujas causas nem sempre são conhecidas e podem ser decorrentes de alterações no número de receptores ou na afinidade da droga pelo receptor 30. A absorção em neonatos pode estar alterada devido a menor secreção de ácido e redução da motilidade gastro-intestinal, porém, tais variações não são uniformes e são dificilmente previsíveis 30,51^. As vias de administração de fármacos também apresentam limitações para uso em crianças, particularmente em neonatos. Assim, a via oral é de uso limitado nos primeiros dias de vida. A dificuldade na aceitação, a sensibilidade à drogas irritantes e os vômitos freqüentes limitam esta via de administração. A absorção tópica é elevada em relação aos adultos devido ao delgado extrato córneo e a via endovenosa é limitada pelo volume de diluição 30,49^. Os neonatos apresentam massa muscular e tecido adiposo desproporcionalmente reduzidos, se comparado aos adultos. A água corporal total é muito maior em neonatos, cerca de 75% do peso corporal, afetando diretamente a distribuição das drogas 30,49,51. A concentração das proteínas plasmáticas está diminuída nos recém-nascidos, consequentemente, ocorre uma diminuição na taxa de ligação de drogas as proteínas. A presença de substâncias endógenas, como a bilirrubina, também reduzem a ligação droga\proteína. Nos primeiros meses de vida ocorrem deficiências nas vias metabólicas tanto da fase I ( oxidação, redução, hidrólise) como da fase II(conjugação). Após o primeiro ano os sistemas metabólicos sofrem variações individuais podendo tornar-se mais efetivos que o dos adultos na metabolização 30,49^. Crianças, até o primeiro ano de vida, apresentam taxas de filtração glomerular e secreção tubular diminuídas, adquirindo correlação com a área de superfície corporal do adulto em torno do primeiro ano de vida 30,47,49,51.
Tais alterações exigem que o uso de medicamentos em neonatos e crianças mereça uma cuidadosa orientação e acompanhamento.
Idosos
Os pacientes idosos estão predispostos às reações adversas por diversas razões, dentre elas: dificuldade de obediência ao regime de tratamento, seja por esquecimento, por incompreensão do esquema terapêutico, ou por dependência física, terapia com múltiplas drogas, aumento das reações de hipersensibilidade, e alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas características desta faixa etária.
A absorção pode encontrar-se diminuída, devido a redução da liberação basal de ácido com aumento do pH, o que pode afetar a ionização e a solubilização de drogas. Ocorre diminuição do fluxo sangüíneo esplânico, redução do número de células de absorção, diminuição do ritmo de esvaziamento gástrico. A distribuição encontra-se alterada com a diminuição da massa muscular, aumento do tecido adiposo e pode ocorrer ainda redução na concentração de albumina. O envelhecimento acarreta uma diminuição do número de células hepáticas, do fluxo esplânico e uma redução da atividade metabólica, particularmente da enzimas da fase I, limitando a capacidade de depuração hepática das drogas. Aliado a esses fatores há ainda a diminuição do fluxo renal e da filtração glomerular, perda de função tubular e diminuição dos processos de reabsorção 9,15,35,43,44.
As alterações farmacodinâmicas nem sempre têm mecanismos bem definidos, e podem ser decorrentes de alterações no número ou na sensibilidade dos receptores específicos, e nos mecanismos de regulação homeostática. Como exemplo, pode-se citar a menor sensibilidade dos idosos ao b -bloqueador propranolol, a qual, possivelmente, relaciona-se a diferença no número e na afinidade dos receptores, quando comparado a pacientes jovens 35.
Grupo II- Gênero Início
As mulheres são mais suscetíveis às reações adversas, possivelmente, por uma associação de fatores como as complicações obstétricas que ocorrem ao longo da vida fértil da mulher, os episódios de dismenorréia que requerem o uso de medicamentos, às vezes por vários anos, o uso de contraceptivos, e uma maior concentração de tecido adiposo. É possível, ainda, que exista um determinante hormonal que possa afetar o metabolismo, predispondo ao aparecimento de reações adversas^12.
Grupo III- Gestantes Início
O uso de medicamentos deve ser avaliado considerando-se as variações farmacocinéticas que ocorrem durante a gravidez, as alterações fisiológicas das funções maternas e os efeitos que estes possam ter sobre o feto 47.
Durante a gravidez a mulher passa por alterações dos parâmetros farmacocinéticos que podem afetar o efeito terapêutico dos medicamentos. Em geral, nesse período ocorre um aumento do volume sangüíneo de cerca de 50%, o que implica em aumento do volume de distribuição de drogas hidrossolúveis. A atividade metabolizadora enzimática pode estar alterada devido a fatores hormonais, tornando-se mais efetiva para a biotransformação de algumas drogas e menos para outras 25,.
Ocorre aumento da excreção urinária como conseqüência do maior fluxo renal. Fatores que, associados, podem afetar a relação dose/ resposta na gravidez 5,25,38,^.
Algumas drogas podem interferir com funções fisiológicas da mãe prejudicando o desenvolvimento do feto. Um exemplo é o uso de diuréticos que depletam o volume plasmático reduzindo a perfusão placentária ocasionando atraso no desenvolvimento fetal 4.
Contudo, a maior preocupação com o uso de medicamentos durante a gravidez é com os efeitos que estes possam ter sobre o desenvolvimento e a constituição do feto. A "barreira placentária" é constituída por tecidos que obedecem aos mesmos fatores que controlam o transporte transmembrana. Sendo a velocidade de transferência de drogas dependente das características físico- químicas da droga e do seu gradiente de concentração 47. A relevância e as conseqüências dessa exposição são variáveis segundo o momento em que essa se deu. Assim, o período da fertilização e implantação do blastocisto, que corresponde às duas primeiras semanas de gravidez, envolve pouca diferenciação celular e lesões nesta fase levam à morte do embrião ou, de modo geral, a nenhum outro efeito observável. No período embrionário que vai da terceira à décima semana de gravidez, aproximadamente, o embrião é mais suscetível às agressões químicas devido às altas taxas de diferenciação celular, desenvolvimento funcional e crescimento que ocorrem durante este curto período de tempo. Esta é a fase onde ocorre a maioria das teratogenias, sendo considerado um período crítico para o consumo de medicamentos. Essas anormalidades congênitas podem ser definidas como defeitos funcionais ou morfológicos irreversíveis presentes ao nascimento, induzidos por agente exógenos e depende da natureza da droga, do tempo de exposição e da constituição genética e suscetibilidade individual 47.
No estágio subsequente, período fetal, ocorre o desenvolvimento e maturação dos órgãos e sistemas e a exposição fetal a teratógenos comumente leva a lesões em áreas mais restritas ou alterações funcionais ou comportamentais menos evidentes 47.
O uso de medicamentos no período pré-parto é preocupante, pois, neste período a unidade feto placentária será desfeita e a reduzida capacidade eliminadora do neonato pode levar a um quadro de toxicidade 47. Durante o período de amamentação a presença de drogas no leite materno irá obedecer aos parâmetros de transporte transmembrana e também pode levar ao surgimento de toxicidade para o lactente 4.
Diante desse quadro pode-se concluir que a utilização de drogas na gravidez e durante o período de amamentação deve observar uma rigorosa avaliação benefício x risco, evitando-se as exposições desnecessárias.
Grupo IV – Patologias Início
Insuficiência Renal
A utilização de medicamentos em pacientes portadores de insuficiência renal é um problema complexo, particularmente, quando se faz necessário o uso de doses múltiplas. Essa complexidade é determinada pelas alterações funcionais do rim, principal orgão excretor, e suas implicações metabólicas como: retenção de água e sódio, hiperpotassemia, acidose metabólica e uremia, entre outros 33.
A seleção de medicamentos para esses pacientes deve levar em consideração as propriedade da droga, como: biodisponibilidade, margem de segurança, via de eliminação, atividade dos metabólitos e sobrecarga metabólica que esta possa vir a desencadear. Este último ponto é muito importante, pois, embora a própria droga possa ser inócua esta pode criar uma sobrecarga metabólica que descompensa o quadro, como exemplo pode-se citar o uso de drogas que promovem depleção ou acúmulo de íons 26.
Deste modo, a seleção e o ajuste de dose para estes pacientes prescinde do conhecimento do grau de comprometimento renal e conseqüêntemente dos efeitos desse sobre os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos das drogas.
A distribuição e a excreção das drogas na insuficiência renal são as variáveis que sofrem as maiores alterações, embora a absorção e a metabolização também possam ser afetadas 26. Na insuficiência renal ocorre uma expansão do volume total de água corporal em decorrência da retenção de sódio, o que vai se refletir no aumento do volume de distribuição de drogas hidrossolúveis. A uremia, comum nesses pacientes, e o acúmulo de substâncias endógenas reduzem a ligação das drogas às proteínas plasmáticas. A maior quantidade de droga livre associa-se tanto ao aumento dos efeitos farmacológicos como ao aumento da biotransformação. Deve-se considerar, no entanto, que os mecanismos de biotransformação não garantem a redução da toxicidade. O acúmulo da droga pode levar a saturação dos sistemas enzimáticos e com isto atingir-se o limiar de toxicidade. Além disso, pode ocorrer a formação de metabólitos ativos ou tóxicos e, em ambos os casos, há o risco de toxicidade 26.
A excreção renal é, contudo, o principal parâmetro afetado. Os mecanismos de excreção tornam-se deficientes, comprometendo em graus variáveis a filtração glomerular e a secreção e reabsorção tubular. Estas alterações levam a limitações nos processos de excreção e ao acúmulo de drogas e seus metabólitos 18, 26^.
Alterações farmacodinâmicas em pacientes com insuficiência renal também tem sido descritas, porém, os mecanismos são desconhecidos podendo estar associados as alterações metabólicas, modificações do receptor ou a presença de substâncias endógenas potencializando a resposta 18.
Dada a complexidade do processo de insuficiência renal o uso de medicamentos por esses pacientes deve ser rigorosamente acompanhado, sendo aconselhável o uso daqueles que possam ser eliminados via diálise 26. A utilização de fórmulas de ajuste e a monitorização clínica cuidadosa são essenciais para evitar a descompensação do quadro e as reações de toxicidade.
Insuficiência Hepática
O fígado apresenta diversas funções metabólicas importantes para a manutenção da homeostase do corpo. Estas funções podem ficar comprometidas quando este órgão é lesado por compostos químicos ou doenças, e a insuficiência hepática pode levar a profundas alterações na farmacocinética das drogas 20.
O grau de lesão hepática determinará alterações na formação e nos sítios de ligação das proteínas plasmáticas. Assim, nos casos críticos, ocorre decréscimo no nível sérico de albumina, aparecimento de proteínas plasmáticas defeituosas, acúmulo de compostos endógenos como a bilirrubina, fatores que alteram a taxa de ligação das drogas às proteínas plasmáticas 1. Nos casos onde a circulação esplânica é afetada, com retenção de líquidos e aparecimento de ascite, o volume de distribuição das drogas é também alterado. Ocorre variação do grau de biotransformação, em função da redução do número de hepatócitos viáveis, porém, nem todas as vias metabólicas são igualmente afetadas 18. Pode ocorrer ainda, redução do fluxo hepático, o que afeta diretamente a biodisponibilidade de drogas com extensivo efeito de primeira passagem 1. A insuficiência hepática grave acaba por comprometer a função renal devidos a alterações hemodinâmicas. A taxa de filtração glomerular é, em geral, reduzida, e a eliminação de eletrólitos é deficiente. Com a progressão da lesão hepática pode ocorrer uma depressão da função renal, levando à falência do órgão 27.
Os fatores de ajuste posológico baseiam-se nos testes de função hepática como a variação do nível de albumina sérica, aminotransferase sérica, tempo de protrombina e bilirrubina sérica, os quais são evidências clínicas de comprometimento hepático. Porém, estes testes não prevêem com exatidão a extensão da lesão^18.
Grupo V- Hipersensibilidade Início
Reação de hipersensibilidade é uma variação da reatividade resultante da exposição a um alérgeno (droga intacta ou fragmento) 12.
As reações alérgicas podem ser reconhecidas em função de algumas características:
- exposição anterior ao agente sensibilizante;
- independência da dose administrada;
- recorrência;
- reação não associada a atividade farmacológica da droga;
- sintomas característicos.
As reações alérgicas parecem ocorrer por formação de um complexo imunogênico macromolecular formado pela droga ou algum de seus metabólitos com proteínas orgânicas. Este complexo desencadeará a produção de imunoglobulinas. Assim, uma nova exposição ao antígeno levará as manifestações clínicas de processos alérgicos, tais como: reação anafilática, reação imunológica contra tecidos específicos, doença do soro, reações cutâneas e febre medicamentosa.
São considerados fatores que predispõem as reações alérgicas:
- a duração, número de cursos de tratamento e via de administração,
- a história prévia de alergia,
- a história familiar,
- a idade - mais comum em adultos jovens do que em crianças
- via de administração
- coexistência de quadros patológicos, como lupus eritematoso sistêmico, mononucleose infecciosa, leucemias, etc.
Deve-se certificar-se, também, de que o evento não se relaciona ao quadro clínico do paciente, nem pode ser atribuído a outros medicamentos por ventura em uso, ou seja, se não há outra hipótese que possa explicar a manifestação clínica observada.
Se o evento clínico é desencadeado pelo medicamento, seria de se esperar que a suspensão deste levasse a uma melhora do quadro. Este é outro aspecto levado em consideração para se estabelecer a relação causal. Deve-se ponderar, contudo, que existem casos de lesão irreversível, nos quais este quesito não se aplica.
Uma última questão é se a reação reapareceu após a reexposição ao medicamento. Embora seja importante para se estabelecer indubitavelmente a relação causal, esta questão tem limitações práticas pois não seria ético reexpor um paciente a um medicamento ao qual este tivesse apresentado um efeito indesejável, particularmente se este for grave. Neste caso a avaliação da reexposição restringe-se aos casos de história de exposição anterior com relatos semelhantes ou exposição acidental, deliberada ou inadvertida 6.
As respostas a estas questões serão as bases para a construção dos algoritmos e tabelas de decisão, auxiliando no estabelecimento e no grau de segurança da relação causal.
Dentre os algoritmos mais difundidos em nosso meio encontram-se o de Karch e Lasagna 22 , que se encontra resumido na tabela 7.1. Este consiste de um número de questões fechadas abordando os aspectos contemplados acima, a serem respondidas de forma dicotômica. A combinação dos resultados leva ao estabelecimento da "força" da relação causal. Deve-se considerar como uma limitação deste método, o fato de uma RAM só poder ser julgada definida se houve reexposição ao medicamento, o que, como discutido anteriormente, raramente é o caso.
Naranjo e colaboradores 28 , utilizando critérios semelhantes, porém mais detalhados, atribuíram valores numéricos às respostas e o somatório dos valores obtidos indicará a força da causalidade – Tabela 7.2.
De acordo com o somatório total das pontuações a "força" da relação causal pode ser classificada como mostrado na tabela 7.3.
Tabela 7.1 : Tabela de decisão de Karch e Lasagna 22 para avaliar a força da relação de causalidade diante de suspeitas de RAM
Intervalo adequado entre o uso do
medicamento e a reação
não
sim sim^ sim sim sim sim sim sim sim
Reação conhecida --- não não sim sim sim sim sim sim sim
A reação pode ser explicada pelo quadro clínico ou por outro fármaco
--- não sim sim sim não não não não não
Suspendeu-se a medicação --- --- --- --- --- não sim sim sim sim
Melhorou ao suspender a medicação --- --- --- --- --- --- não sim sim sim
Houve reexposição --- --- --- --- --- --- --- Não^ sim sim
Reaparecimento após reexposição --- --- --- sim não --- --- --- não sim
DEFINIDA x
PROVÁVEL x x x
POSSÍVEL x x
CONDICIONAL x
NÃO RELACIONADA x x x
Este método foi testado por grupos de diferentes observadores e apresentou um alto grau de concordância quanto aos diagnósticos. Uma vantagem adicional é que este permite decidir, entre vários fármacos utilizados, qual teria maior probabilidade de ser o desencadeador da RAM28,^.
Contudo, vale ressaltar que alguns dos parâmetros avaliados neste algoritmo são de pequena aplicabilidade prática e raramente disponíveis, assim, embora este método seja mais específico, a rigidez dos critérios para se categorizar uma relação causal como definida permanece constituindo uma de suas limitações práticas.
Tabela 7.2 : Escala de probabilidades de RAM segundo Naranjo e colaboradores 28.
Critérios para a definição da relação causal Sim não Não sabe
Existem relatos conclusivos sobre esta reação?
O evento clínico apareceu após a administração da droga suspeita?
A reação desapareceu quando a droga suspeita foi descontinuada ou
quando um antagonista específico foi administrado?
A reação reapareceu quando a droga é readministrada?
Existem causas alternativas(outras que não a droga) que poderiam ser
causadoras da reação?
A reação reaparece quando um placebo é administrado?
A droga foi detectada no sangue ou em outros fluidos biológicos em
concentrações sabidamente tóxicas?
A reação aumenta de intensidade com o aumento da dose ou torna-se
menos severa com a redução da dose?
O paciente tem história de reação semelhante para a mesma droga ou
outra similar em alguma exposição prévia?
A reação adversa foi confirmada por qualquer evidência objetiva?
Tabela 7.3 : Faixa de valores obtidos a partir da aplicação dos critérios para definição da relação causal de Naranjo e colaboradores.
somatório categoria
Maior ou igual a 9 Definida
Entre 5 e 8 Provável
Entre 1 e 4 Possível
Menor ou igual a 0 Duvidosa
Dangoumau e colaboradores 10 criaram um método de avaliação de causalidade denominado imputabilidade, sendo este o termo francês para causalidade 19 , com duas possibilidades de classificação, imputabilidade intrínseca baseado nos critérios do algorítmo de Karch e Lasagna acrescido de exames complementares, características constitucionais ou congênitas e antecedentes patológicos. E imputabilidade extrínseca baseado na literatura. São atribuídas pontuações a tais critérios a fim de criar combinações numéricas que descrevam as possíveis relações causais 42.
O FDA preconiza a utilização de um método simplificado para avaliar a relação causal a partir dos casos relatados, considerando a seqüência temporal, o desaparecimento da reação com a retirada da droga e o reaparecimento com a reexposição. Esta simplificação confere ao método agilidade, sendo facilmente assimilável por clínicos e de fácil aplicabilidade por profissionais diversos. Contudo, apresenta sérias limitações pela ausência de informações mais detalhadas sobre o evento e por não permitir o enquadramento de reações irreversíveis ou fatais 19.
Atualmente, esforços tem sido concentrados no estabelecimento da relação causal aplicando-se a metodologia probabilística Bayesiana, a qual determina a probabilidade de um evento ocorrer em presença da droga, relativa a probabilidade de ocorrência do mesmo evento na ausência da exposição à droga, considerando detalhes do evento clínico observado. A aplicação adequada deste método requer conhecimentos de epidemiologia e informações específicas da natureza do evento clínico. A maior limitação para a aplicação destes métodos é a inexistência de dados sobre a incidência de muitos eventos clínicos e sua ocorrência na presença e na ausência de muitas drogas. Assim, a falta de informação é a principal restrição para a aplicabilidade destes métodos 19.
Finalmente, a OMS adota critérios para avaliação de causalidade ou imputabilidade 32 , que consideram:
- A compatibilidade da relação temporal entre a exposição ao medicamento e o evento observado;
- A farmacologia da droga (incluindo o conhecimento da ocorrência e freqüência da RAM) e se estas são compatíveis com a manifestação clínica observada;
- Plausibilidade médica ou farmacológica (sinais e sintomas, testes de laboratório, anatomia patológica, mecanismos);
- Possibilidade de exclusão de outras causas.
Estes critérios apresentam a vantagem de serem internacionalmente consensualizados e fáceis de utilizar 32.
Um grupo de estudos internacional, Associated Permanent Workshop of Imputologists (APWI), foi formado em 1981 e tem concentrado esforços para um consenso internacional para a forma de estabelecer a relação causal. Contudo, os diversos modelos permanecem sujeitos a críticas e estas tentativas tem sido infrutíferas 19.
A aplicação dos algoritmos tem limitações, algumas das quais já discutidas. Deve-se destacar sobretudo, um valor subjetivo, baseado na experiência clínica, que não pode ser contemplado nos algoritmos e que contribui enormemente para o estabelecimento da relação causal. Estas limitações, entretanto, não invalidam os algoritmos propostos e sua aplicação dentro das situações rotineiras tem sido uma ferramenta importante para o diagnóstico e tratamento adequados das RAM.
Diagnóstico Clínico e laboratorial das RAM Início
As reações indesejáveis induzidas por medicamentos podem ser previsíveis ou não. No primeiro caso enquadram-se aquelas que podem ser antecipadas a partir dos conhecimentos da farmacologia da droga ou decorrente de interações medicamentosas, enquanto as imprevisíveis englobam as reações imunologicamente mediadas e as reações idiossincrásicas.
Reações do tipo dose-dependentes (tipo A) vão se apresentar como uma exacerbação dos efeitos farmacológicos e, obviamente, as manifestações clínicas serão compatíveis com a ação farmacológica da droga. Assim, o perfil laboratorial e as manifestações clínicas serão aquelas compatíveis com os efeitos intrínsecos causados pela medicação. Exemplificando, os diuréticos de alça podem apresentar como efeito colateral alterações do equilíbrio eletrolítico, esta reação adversa pode manifestar-se clinicamente com hipotensão, parestesias, secura da pele, entre outras. Os exames laboratoriais vão constatar tal efeito como a hipocalemia, hiponatremia, etc. As reações dose-dependentes podem desencadear alteração na concentração plasmática podendo esta ser monitorada. Todas estas informações constituem-se em evidências objetivas de tratar-se de uma RAM 11.
Quando a RAM é conseqüência de sobredosagem relativa observam-se as manifestações clínicas relacionadas ao efeito farmacológico principal e aos efeitos secundários. Se esta sobredosagem é desencadeada por interação medicamentosa, os efeitos são semelhantes àqueles observados quando se empregam doses excessivas de medicamento. No caso de ocorrer perda de atividade terapêutica em função da interação, o efeito observado deve corresponder ao transtorno que levou ao uso do medicamento^11.
Quando a RAM consiste de um efeito lesivo sobre um tecido alvo, esta manifesta-se clinicamente por alteração sobre o órgão ou sistema afetado. Em se tratando de uma lesão hepática por uma sobredosagem relativa de acetaminofen, as alterações laboratoriais esperadas são correspondentes às provas de função hepática. Outro exemplo esclarecedor refere-se aos antineoplásicos. Todos eles ocasionam alterações hematológicas, que poderão ser observadas nos exames laboratoriais e pelas manifestações clínicas compatíveis com este quadro, como cansaço, desânimo, hemorragias, etc.
Quando a RAM relaciona-se à forma farmacêutica as manifestações clínicas são observadas localmente. Assim, se uma substância irritante é administrada por via parenteral, pode-se observar no local os efeitos irritativos, como a flebite e a necrose tecidual 11.
No caso de RAM do tipo B, aquelas imprevisíveis e não relacionadas ao efeito farmacológico, as manifestações clínicas assim como os testes laboratoriais, ainda que compatíveis com o quadro clínico, podem não ser facilmente relacionadas ao uso do medicamento. Por exemplo: em pacientes portadores de deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase a anemia hemolítica desencadeada por sulfonamidas apresenta-se como um quadro típico tanto clínica quanto laboratorialmente, mas não se relaciona à farmacologia desta classe medicamentosa, tornando mais difícil o diagnóstico.
Prevenção e Tratamento das Reações Adversas a Medicamentos Início
O tratamento das RAM, quando estas se relacionam ao efeito farmacológico, e de acordo com a gravidade, pode consistir de 11 :
- Suspensão da administração do medicamento, temporária ou definitivamente;
- Redução da dose;
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§ Tem mecanismo de ação parcialmente similar ao AAS/AINEs, e por isso também pode causar reação em
pessoas com histórico de reação prévia ao AAS/AINEs.
3- PARACETAMOL
§ É outro medicamento comumente usado para dor e febre. Tem ação em parte semelhante aos anteriores, e por isso também
pode causar reação nas doses maiores, porém com frequência muito inferior em relação ao AAS/AINEs e a Dipirona.
Exemplos: Tylenol, Tylephen, Dôrico, e outros. Nos casos de reações ao AAS, AINEs e dipirona, o paracetamol poderá ser
usado SOB ORIENTAÇÃO MÉDICA.
4- ANTI-INFLAMATÓRIOS "SELETIVOS " (são os mais recentes ou modernos)
§ Exemplos: Arcoxia, Celebra
§ São uma alternativa aos AINES em casos de reações prévias – têm menor risco de causarem reações, mas
também podem causá-las, e por isso só devem ser usados como última opção e não devem ser usados sem rígida
orientação médica.
5- ANTIBIÓTICOS
São medicamentos usados para combater infecções (geralmente bacterianas – sinusite, infecção urinária, otite,
amigdalite, pneumonia, etc.). Não têm efeito analgésico ou anti-febril => não têm o mesmo mecanismo de ação
que eles, e por isso não têm relação com as reações adversas causadas pelos anti-inflamatórios citados
anteriormente.
- Beta lactâmicos (penicilinas)
Exemplos – Ampicilina, Amoxicilina, Amoxil, Benzetacil, Clavulin, Sigma-clav, etc.
§ Podem causar reações mesmo em doses mínimas (principalmente perenteral – via venosa ou intra-muscular),
pois essas reações geralmente são alérgicas verdadeiras. A aplicação na pele também pode causar alergia por
contato, chamada dermatite de contato.
§ Reações podem ser imediatas (na primeira hora), aceleradas (1-72 horas) ou tardias (começam após 3 dias)
§ A melhor conduta quando há um histórico prévio de reação, é substituir as penicilinas por antobióticos de outras
classes, com estrutura química diferente.
§ Quando não é possível a substituição, o que é raro, pode-se fazer a dessensibilização (procedimento no qual se
administra doses crescentes do medicamento em curto espaço de tempo) para reduzir o risco de reações graves (só
pode ser feito com consentimento escrito do paciente e no hospital, devido ao risco de reações – nunca tente fazer
algo do gênero por conta própria).
Cefalosporinas - exemplos: Keflex, Keflin, Cefaclor/Ceclor, Cefuroxime/Zinnat, etc.
§ Podem dar “reação cruzada” com as penicilinas (por terem estrutura química semelhante, podem induzir uma
reação alérgica verdadeira).
§ Por isso não são uma boa opção para substituir as penicilinas
Sulfas
§ Exemplo: Bactrim, Sulfadiazina
§ Quem tem histórico de reações, deve evitar substâncias quimicamente relacionadas (também podem dar a
reação cruzada, mesmo não sendo antibióticos): alguns diuréticos (medicamentos que aumentam a produção de
urina) e outras drogas usadas em hipertensão arterial e doenças cardíacas), alguns hipoglicemiantes orais (usados
em Diabetes) e alguns anestésicos.
IMPORTANTE
- A maioria das reações adversas aos medicamentos não são alérgicas ou pseudo-alérgicas (p.ex. náusea, tontura,
dor de cabeça, diarréia, outras). São apenas reações adversas ou efeitos colaterais, que podem ser avaliados pelo
médico que prescreveu a medicação em questão.
- Nem todas as reações que parecem alergia são alérgicas de verdade (exemplo é o grupo chamado pseudo-
alérgico), e por isso não existe testes para muitos dos casos.
- Os testes alérgicos só são úteis para alguns casos como na alergia às penicilinas e anestésicos locais, mas nem
sempre eles são necessários.
- Quem já teve uma reação (alérgica ou pseudo-alérgica) deve procurar o médico especialista em alergia (alergista),
para ser orientado em relação aos medicamentos a serem evitados, e deve ter um cartão ou folha impressa com
estas orientações junto aos seus documentos, para casos de atendimento em acidentes ou outras situações em que
possa estar inconsciente ou impossibilitado de dar estas informações.
Caso Clínico: Manejo de Reações Adversas
Paciente, sexo feminino, 22 anos, Sintomatologia: Artrite Reumatóide ( doença auto-imune sistêmica ) com a seguinte prescrição:
Arava® (100 mg, 1 vez ao dia durante 3 dias. Após este período, con�nuar o tratamento com 20 mg 1 vez ao dia); Rofecoxib® 25 mg,
1 vez ao dia e polivitamínicos
A paciente u�lizou os medicamentos por 22 dias durante os quais ela se queixou de febre, mal estar, tosse e micção dolorosa.
Em várias ocasiões ela foi tratada com metronidazol, amoxicilina, levofloxacino e ce�riaxona para essas condições...
Quando cessa a medicação os sintomas não desaparecem
Desenvolveu recentemente hepa�te, rash cutâneo, prurido e derma�te e descoloração da pele.
Encaminhada para o hospital, sua derma�te agravou e a paciente desenvolveu vasculite.
medicação, desaparecem com a re�rada da mesma e são reações adversas relacionadas com a dose do
medicamento, a qual pode ser previsível com o conhecimento do mecanismo de ação do fármaco ou excipiente.
4. Todos os medicamentos devem ser suspensos e deve-se iniciar tratamento com Metotrexato (imunossupressor).
Dose: inicia-se com 7,5 mg/semana via oral , podendo ser aumentada até 25 mg/semana se não houver resposta
após 6-8 semanas de tratamento. Havendo resposta, o intervalo de dose pode ser aumentado para cada 2 semanas.
A administração do metotrexato em doses altas pode ser associada ao uso de Ácido folínico (Folinato de cálcio
Dose: 1 comp. 15mg a cada 6 horas), a fim de proteger contra a toxicidade excessiva, ou para reduzir os efeitos orais
e gastrintes�nais do metotrexato.
23 de outubro de 2010 12:
ancisca disse...
Leflunomida (Arava) é indicado para o tratamento evolu�vo, quando você já u�lizou de medicamentos como
sulfasalazina, cloroquina e/ou Metotrexato (tratamento inicial)por exemplo e não obteve resposta sa�sfatória. Se a
prescrição da paciente é Leflunomide significa que o estado da doença dela já está avançado. Por isso não concordo
com a mudança do tratamento para o uso de Metotrexato.
Para uma melhor analise do caso seria interessante, o histórico de tratamento dessa paciente.
O aparecimento de febre, mal estar, tosse e micção dolorosa está relacionado a uma reação adversa ao Arava e ao
Rofecoxib, como Rodrigo explicitou acima.
Entretanto discordo quando ele classifica a reação Adversa como Tipo A que ocorre quando o indivíduo está usando
a medicação e pode cessar na re�rada do mesmo. Só que o caso apresentado relata que "Quando cessa a
medicação os sintomas não desaparecem".
Concluo que as manifestações subsequentes, é um �po de manifestação extra-ar�cular grave, ou seja evolução da
doença, potencializada pelas reações adversas expressas pelos medicamentos usados no tratamento.
Classifico essa RAM como Tipo B: Não são farmacologicamente previsíveis, nem dose-dependentes
Têm incidência e morbidade baixas, e sua mortalidade pode ser alta
São produzidas por mecanismos de hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerância e até mesmo por alterações na
formulação farmacêu�ca
Devem ser tratadas com a suspensão do fármaco
O tratamento proposto seria a subs�tuição do ARAVA por Aza�oprina ou Ciclosporina que são os medicamentos
indicados no caso dos tratamentos anteriores não ob�verem sucesso.
Para o tratamento do acomen�mento extra-ar�cular grave, recomenda-se o uso de cor�cóide e/ou ciclofosfamida
via oral ou como
pulsoterapia.
