É uma lesão celular irreversível que ocorre de forma programada ou acidental onde ocorrem alterações funcionais e morfológicas celulares, danificando a sua homeostasia. Respostas celulares ao estresse As respostas aos estímulos prejudiciais dependem: o Tipo de lesão, da sua duração e gravidade o Do estado, da adaptabilidade e da composição genética da célula lesionada Quando são agredidas , as células respondem mediante: o Ativação de vias de sobrevivência o Morte celular Adaptações Celulares ao Estresse o Hipertrofia: aumento do tamanho da célula, sempre em resposta ao aumento da carga de trabalho; induzida por fatores de crescimento produzidos em resposta ao estresse mecânico ou outros estímulos; ocorre em tecidos incapazes de divisão celular. o Hiperplasia: aumento do número de células em resposta a hormônios e outros fatores de crescimento; ocorre em tecidos cujas células são capazes de se dividir ou que contenham abundantes células-tronco. o Atrofia: diminuição da célula, como resultado da diminuição do suprimento de nutrientes ou por desuso; associada à diminuição de síntese celular e aumento da quebra proteolítica das organelas celulares. o Metaplasia: alteração do fenótipo em células diferenciadas, sempre em resposta a irritação crônica que torna as células mais capazes de suportar o estresse; geralmente induzida por via de diferenciação alterada das células-tronco nos tecidos; pode resultar em redução das funções ou tendência aumentada para transformação maligna. Estímulos para a morte celular Os principais mecanismos bioquímicos e locais de dano na lesão celular

→ ROS – Espécies reativas de oxigênio (radicais livres) → Isquemia e Reperfusão – mitocôndrias danificadas que não conseguem realizar a completa redução do oxigênio. Formação de muitos ROS (radicais livres). Isquemia-Hipóxia-Reperfusão Obstrução que cessa o suprimento de oxigênio em determinado órgão ou tecido. Essa baixa concentração de O 2 prejudica a cadeia fosforilativa oxidativa nas mitocôndrias, prejudicando o fornecimento de ATP para a célula realizar as diversas atividades celulares. ROS – Espécies reativas de oxigênio A lesão celular mediada por radicais livres é encontrada em muitas circunstâncias, incluindo lesões químicas e por radiação, hipóxia, envelhecimento celular, lesão tecidual causada por células inflamatórias e lesão por isquemia- reperfusão. Em todos esses casos, a morte celular pode acontecer por necrose e/ou apoptose. p53 – Reguladora de danos ao DNA o O dano ao DNA é detectado por proteínas sentinelas intracelulares, que transmitem sinais que levam ao acumulo da proteína p. o Primeiramente, a p53 suspende o ciclo celular (fase G1) para permitir que o DNA seja reparado antes de ser replicado. o Se o dano for muito grande para ser reparado com êxito, a p53 desencadeia a apoptose, principalmente estimulando o sensor de proteína BH3 que ativa Bax e Bak , proteínas pró- apoptóticos) o Quando a p53 está mutada ou ausente (como ocorre em certos canceres), as células com DNA danificado que sofreriam apoptose, sobrevivem.

Apoptose o A apoptose é uma via de morte celular na qual as células ativam enzimas que degradam o DNA nuclear das células, bem como as proteínas nucleares e citoplasmáticas. o Os fragmentos das células apoptóticas, então, se separam, formando os corpos apoptóticos. o A célula morta e seus fragmentos são eliminados por fagócitos , de forma que a morte celular apoptótica não causa uma reação inflamatória. o Desencadeada por vários tipos de mecanismos fisiológicos e/ou patológicos; para eliminação celular (desnecessárias, excessivas, indesejáveis); Membrana integra; sem liberação de restos celulares para fora da matriz extracelular. Fagocitose precoce na apoptose: pela presença de marcadores de morte celular na superfície o Da célula apoptótica – Fosfatidilserina o Do corpúsculo apoptótico - Trombospondina o Ocorre em um grupo de células o Mecanismos patológicos o Ativação de enzimas – hidrolases o Morte celular seguida de autólise o Promove reação inflamatória local o Causas: Interrupção do fluxo sanguíneo; queimaduras; congelamentos, destruição tecidual por agentes químicos, físicos ou mecânicos. Eventos morfológicos da necrose Fase reversível o Edema celular por falta de ATP ( degeneração hidrópica ). o Acumulo de ácido lático e redução de pH ( acidose ) Fase irreversível o Atividades das organelas cessam o Influxo de cálcio ativam as enzimas catalizadoras o Alterações mitocondriais em níveis críticos o Radicais livres Microscopia das necroses Alterações nucleares: Assumem um dos três padrões, todos devidos à degradação da cromatina e do DNA.

Picnose nuclear – retração nuclear e aumento da basofilia
Cariorrexe – o núcleo picnótico sofre fragmentação
Cariólise – basofilia da cromatina pode esmaecer → Enquanto a necrose constitui sempre um processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções normais e não está necessariamente associado à lesão celular patológica. Além disso, a apoptose, em certos papeis fisiológicos, não desencadeia resposta inflamatória.

→ É uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. → A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta , mas é alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos se tornam alvos para fagócitos. → As células mortas e seus fragmentos são removidos antes de extravasarem e por isso não induz reposta inflamatória. o Atinge células individualmente o Processo fisiológico ou patológico o Não inflamatória o Necessita de energia para sua execução o Ativação das enzimas caspases por via intrínseca ou extrínseca. o Célula encolhida, cromatina condensada o Fragmentação do núcleo e brotamento da membrana plasmática o Corpos apoptóticos Apoptose em situações fisiológicas o Destruição programada de células durante a embriogênese. o Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio – regressão da mama após o desmame. o Morte de células que já tenham cumprido seu papel – como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos, ao termino da resposta imune. o Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos – se isso não acontecer favorece a gênese de doenças autoimunes. o Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos – um mecanismo de defesa contra viroses e tumores que mata e elimina células neoplásicas e infectadas por vírus. Apoptose em situações patológicas o Dano ao DNA. A eliminação da célula por danos irreparáveis ao DNA é a melhor escolha para célula, do que deixar evoluir para um processo cancerígeno. o Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. O acumulo dessas proteínas pode levar a uma condição de estresse do RE, que culmina em morte apoptótica das células. o Lesão celular em certas infecções. Pode ser induzida pelo patógeno ou por resposta imune do hospedeiro. o Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto. Ocorre no pâncreas, na parótida e nos rins. → A apoptose elimina células que estão geneticamente alteradas ou lesadas de modo irreparável, sem iniciar uma reação severa no hospedeiro, mantendo mínima a lesão tecidual. Apoptose e Doenças Apoptose tem sido considerada a lesão básica de algumas doenças neurodegenerativas (Alzheimer e Parkinson), pois é responsável pela perda de células suficiente para provocar danos funcionais. Redução da apoptose parece importante na progressão de neoplasias Apoptose pode estar na base de doenças autoimunes – A autoimunidade ocorre quando há perda da tolerância imune, a qual é mediada por falha na depleção de células autoreativas.

o Algumas IAP são expressas em grandes quantidades em células cancerosas, sendo esse um dos motivos que facilitam a sobrevivência dessas células. o As proteínas BAD, BIM, BID, Puma e Noxa atuam como sensores de agressão celular e quando estimuladas elas regulam a ação das proteínas pró ou anti-apoptóticas. Ação apoptótica da p 53 o A proteína p53 atua na manutenção da integridade do genoma e na sobrevivência das células, esta mediante ação pró-apoptótica. o Quando o genoma é agredido por agentes diversos, a célula aumenta a síntese de p53 , a qual induz parada do ciclo celular. o Se o defeito no DNA é reparado, a célula permanece viável; se não é corrigido, a p induz apoptose por meio de:

Ativação de genes cujos produtos são pró- apoptóticos (ex. BAX)
Inibição da expressão de proteínas antiapoptóticas (ex. BCL-2)
Inibição de IAP Lesões diretas do DNA → Ativação de p o Parada do ciclo celular em G o Ativação de genes de reparo do DNA o Ativação de genes ativadores da apoptose o Hiperexpressão de BAX, BAK e BIM o Inativação de BCL-2 e BCLX o P 5 3 também pode ativar diretamente as caspases efetoras Apoptose por ativação de receptores com domínio de morte. o Muitas células expressam moléculas de superfície chamadas receptores de morte → disparam a apoptose. o Quando a molécula FasL se liga ao receptor Fas , este sinal dimeriza-se e sofre uma alteração conformacional que expõe o domínio de morte (DD). o O DD liga-se a uma proteína efetuadora ( DED ), que se liga por meio de domínios CARD nas Caspases 8/10 , ativando-as. o As caspases ativadas induzem apoptose diretamente, além de ativarem a molécula BID , originando um fragmento que se liga às proteínas BCL- 2 e BCL-XL , aumentando a permeabilidade mitocondrial que permite a saída de moléculas pró-apoptóticas e a ativação das duas avias apoptóticas. o As proteínas FLIP são antagonistas das capases e bloqueiam a cascata de ativação das caspases dos receptores de morte → presente em alguns vírus, o que impede a morte da célula infectada.