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● A água é o principal componente do corpo, se distribui entre os dois compartimentos principais, o LIC (líquido intracelular correspondente a dois terços da água corporal) e o LEC (líquido extracelular equivalente a um terço da água corporal). O LEC se divide, ainda, entre o plasma (líquido que circula nos vasos sanguíneos) e o líquido intersticial (banha as células e é o maior dos subcompartimentos). Plasma e líquido intersticial são separados pela parede capilar. As diferenças na composição do LIC e do LEC são criadas e mantidas por proteínas de transporte localizadas nas membranas celulares; ● O principal cátion do LEC é o sódio (Na+) e os ânions que o contrabalançam são o cloreto (Cl-) e o bicarbonato (HCO3-). Os principais cátions do LIC são o potássio (K+) e o magnésio (Mg2+), sendo os ânions contrabalanceadores, as proteínas e os fosfatos orgânicos. A (osmolaridade) concentração total de solutos é a mesma no LIC e no LEC. Esta igualdade é produzida porque a água flui livremente pelas membranas celulares. Quaisquer diferenças transientes, da osmolaridade, que ocorram entre o LIC e o LEC são, rapidamente, dissipadas pela movimentação da água para dentro ou fora das células, restabelecendo a igualdade; ● As diferenças de concentração dos solutos através das membranas celulares são criadas e mantidas por mecanismos de transporte, consumidores de energia, localizados nas membranas celulares:
- A Bomba de Sódio e Potássio Transposta Na+ do LIC para o LEC e, simultaneamente, K+ do LEC para o LIC. Tanto Na+, quanto K+, são transportados contra seus respectivos gradientes eletroquímicos; uma fonte de energia, o ATP, é, portanto, necessária. A bomba de sódio e potássio é responsável pela criação de grandes gradientes de concentração de Na+ e K+, existentes através das membranas celulares; - A Ca2+ ATPase (Bomba de Ca2+) Cálcio 2+ é um importante mensageiro celular secundário liberado devido ao estímulo nervoso. De modo semelhante à bomba de sódio e potássio, a concentração intracelular de Ca2+ é mantida em nível muito menor do que a concentração extracelular do cátion. Essa
diferença de concentração é estabelecida, em parte, por uma Ca2+ ATPase, que bombeia o cátion contra o seu gradiente eletroquímico. Usa ATP como fonte direta de energia. Transporte através das Membranas Celulares ● As substâncias podem ser transportadas seguindo seu gradiente eletroquímico ( downhill ) ou contra esse gradiente eletroquímico ( uphill ). O transporte downhill ocorre por difusão, simples ou facilitada, e não requer o uso de energia metabólica. O transporte uphill ocorre de forma ativa e pode ser primário ou secundário. Os transportes ativos primários e secundários são diferenciados por sua fonte de energia. O transporte ativo primário requer fonte direta de energia metabólica; o transporte ativo secundário requer fonte indireta de energia metabólica; ● Outras distinções são baseadas no envolvimento de uma proteína carregadora. A difusão simples é a única forma de transporte que não é mediada por carregadores. A difusão facilitada, o transporte ativo primário e o transporte ativo secundário envolvem proteínas integrais da membrana e são denominados transportes mediados por carregador; ● O transporte pode ser passivo ou ativo. Quando o transporte ocorre ao longo de gradiente eletroquímico é passivo e não consome energia. Quando o transporte ocorre contra o gradiente eletroquímico é ativo. A energia usada no transporte ativo pode ser primária (usando ATP) ou secundária (usando a energia proveniente do gradiente de Na+). A osmose ocorre quando um soluto não permeável cria a diferença de pressão osmótica através da membrana que impulsiona o fluxo de água;
- Cotransporte (simporte): é a forma de transporte ativo secundário em que todos os solutos são transportados na mesma direção, através da membrana celular. O cotransporte está envolvido em diversos processos fisiológicos críticos, principalmente, nos epitélios absorventes do intestino delgado e nos túbulos renais.
- Contratransporte (antiporte): é uma forma de transporte ativo secundário, onde os solutos se movem em direções opostas através da membrana celular. ● Quando duas soluções separadas por membrana semipermeável apresentam a mesma pressão osmótica efetiva, são isotônicas. Quando duas soluções têm pressão osmótica diferentes, a com menor pressão é hipotônica e a com maior pressão é hipertônica ; Potenciais de Difusão e Potenciais de Equilíbrio
● Os canais iônicos são vias para a movimentação de solutos com carga elétrica através das membranas celulares. A condutância (propriedade que possui um condutor de permitir a passagem da corrente elétrica) dos canais iônicos é controlada por comportas, que são reguladas pela voltagem ou por ligantes. A difusão de íon permeável, ao longo de gradiente de concentração, cria um potencial de difusão que, no equilíbrio eletroquímico, é calculado por meio da equação de Nernst. Quando diversos íons são permeáveis, cada um tenta levar o potencial da membrana em direção ao seu potencial de equilíbrio. Os íons com maiores permeabilidades fazem as maiores contribuições ao potencial de membrana em repouso; ● Os canais iônicos são proteínas integrais de membrana que, quando abertos, permitem a passagem de certos íons. Assim, os canais iônicos são seletivos e permitem que íons com características específicas se movam por eles. Essa seletividade é baseada na dimensão do canal e nas cargas que o recobrem. Os canais recobertos com cargas negativas, por exemplo, permitem a passagem de cátions, mas não de ânions, e vice-versa; ● Os canais iônicos são controlados por comportas que podem ficar abertas ou fechadas. Quando o canal está aberto, os íons, para os quais é seletivo, podem fluir por ele, seguindo o gradiente eletroquímico existente. Quando o canal está fechado, os íons não podem fluir por ele, independentemente da intensidade do gradiente eletroquímico; ● Dois tipos de comportas controlam o abre-fecha das comportas:
- Os canais de voltagem-dependentes: abrem e fecham em resposta às alterações do potencial de membrana.
- Os canais ligantes-dependentes: abrem e fecham em resposta à ligação de hormônios de neurotransmissores ou de segundos mensageiros. ● O potencial de difusão é a diferença de potencial, gerada através de uma membrana, quando soluto carregado (um íon) se difunde por seu gradiente de concentração. O potencial de difusão , portanto, é causado pela difusão dos íons. Assim, o potencial de difusão só pode ser gerado se a membrana
*Potencial limiar: é o potencial de membrana onde a ocorrência do potencial de ação é inevitável; *Pico do potencial de ação ( overshoot ): é a porção do potencial de ação onde o potencial de membrana é positivo (interior da célula positivo); *Pós-potencial hiperpolarizante ( undershoot ): é a porção do potencial de ação, após a repolarização, quando o potencial de membrana fica realmente mais negativo do que em repouso; *Período refratário: é o período em que outro potencial de ação normal não pode ser iniciado em célula excitável. Os períodos refratários podem ser absolutos ou relativos. Propagação dos potenciais de ação
- O segmento inicial do axônio é despolarizado e dispara o potencial de ação (região ativa). Como resultado de corrente de influxo de Na+, o pico do potencial de ação, a polaridade do potencial de membrana é revertida e o
interior da célula se torna positivo. A região adjacente do axônio permanece inativa, com seu interior celular negativo;
- Dispersão da corrente local da região ativa despolarizada para a região inativa adjacente. No sítio ativo, as cargas positivas, no interior da célula, fluem em direção às cargas negativas no sítio inativo adjacente. Esse fluxo de corrente faz com que a região adjacente se despolarize até o limiar;
- A região adjacente do axônio, tendo sido despolarizada até seu limiar, dispara agora um potencial de ação. A polaridade de seu potencial de membrana é revertida, e o interior da célula se torna positivo. Nesse momento, a região ativa original foi repolarizada, voltando ao seu potencial de membrana de repouso e restaurando sua polaridade negativa interior. O processo continua, transmitindo o potencial de ação sequencialmente pelo axônio. Transmissão Sináptica e Neuromuscular ● As sinapses entre as células podem ser elétricas ou, mais comumente, químicas. O protótipo da sinapse química é a junção neuromuscular que usa a acetilcolina como neurotransmissor. A acetilcolina é liberada por terminais nervosos pré-sinápticos e se difunde pela sinapse, despolarizando a placa motora. Os neurotransmissores de outras sinapses podem ser excitatórios (causando despolarização) ou inibitórios (causando hiperpolarização); ● A sinapse é o sítio por onde a informação é transmitida de uma célula a outra. Se eletricamente, sinapse elétrica, se através de um transmissor químico, sinapse química;
- Sinapses elétricas: Permitem o fluxo de corrente de uma célula excitável a outra através de vias de baixa resistência entre as células chamadas junções comunicantes, responsáveis pela condução extremamente rápida verificada nos tecidos do músculo cardíaco e liso. A rápida condução célula a célula, permite que as células desses tecidos sejam ativadas de forma simultânea e garante que a contração seja realizada de modo coordenado;
- Sinapses químicas:
- Glicina: aminoácido, neurotransmissor inibitório encontrado na medula espinhal e no tronco cerebral. Seu mecanismo de ação é o aumento da condutância de Cl- na membrana celular pós-sináptica.
- Purinas: ATP e adenosina atuam como neuromoduladores nos sistemas nervosos central e autônomo. O ATP é sintetizado por neurônios simpáticos que inervam a musculatura lisa vascular. É coarmazenado e cossecretado com o neurotransmissor comum desses neurônios, a norepinefrina. Quando estimulado, o neurônio libera ATP e norepinefrina, e ambas as moléculas contraem a musculatura lisa; na verdade, a contração induzida por ATP precede a induzida pela norepinefrina. Musculatura Esquelética / Musculatura Lisa ● Nos músculos, os potenciais de ação precedem a contração. Os mecanismos que traduzem o potencial de ação em contração são denominados acoplamento excitação-contração. Nos músculos esqueléticos e lisos, o Ca2+ desempenha papel central no acoplamento; ● Na musculatura esquelética, o potencial de ação é carregado para o interior da célula pelos túbulos T, onde a despolarização libera Ca2+ da cisterna terminal do retículo sarcoplasmático adjacente. O Ca2+, então, se liga à troponina C dos filamentos finos, provocando alteração conformacional, que remove a inibição dos sítios de ligação da miosina. Quando a actina e a miosina se ligam, a ciclagem das pontes cruzadas é iniciada, produzindo a tensão; ● Na musculatura lisa, o Ca2+ entra na célula, durante o potencial de ação, através das comportas de Ca2+ voltagem-dependentes. O íon, então, se liga à calmodulina e o complexo formado ativa a cinase da cadeia leve da miosina, que fosforila a miosina. A miosina P pode-se ligar à actina, formar ponte cruzada e gerar tensão. Outras fontes de Ca2+ intracelular, na musculatura lisa, são os canais dependentes de ligantes nas membranas
sarcolêmicas, e os canais dependentes de IP3, nas membranas dos retículos sarcoplasmáticos. Introdução à Fisiologia ● Fisiologia é o estudo do funcionamento normal de um organismo vivo e de suas partes componentes; Sistemas Fisiológicos ● Os fisiologistas estudam os vários níveis de organização em organismos vivos, desde moléculas a populações de uma espécie; ● A célula é a menor unidade estrutural capaz de realizar todos os processos vitais; ● Coleções de células que possuem funções relacionadas formam tecidos e órgãos ● O corpo humano possui dez sistemas de órgãos fisiológicos: tegumentar, musculoesquelético, respiratório, digestório, urinário, imunitário, circulatório, nervoso, endócrino e genital. Função e processo ● A função de um sistema fisiológico ou evento é o ‘porque’ do sistema; o processo pelo qual os eventos ocorrem é o ‘como’ de um sistema. A abordagem teleológica explica por que os eventos fisiológicos ocorrem; a abordagem mecanicista explica como eles ocorrem. Homeostase ● O corpo humano como um todo está adaptado para enfrentar um meio externo variável, mas a maioria das células individuais do corpo tolera muito menos mudança; ● Homeostase é a manutenção de um meio interno relativamente constante. As variáveis que são reguladas homeostaticamente incluem temperatura, pH, concentrações iônicas e água;
● Uma teoria científica é uma hipótese que foi sustentada por dados em várias ocasiões. Quando uma nova evidência experimental não apoia a teoria ou um modelo, então a teoria ou o modelo devem ser revisados; ● A experimentação animal é uma parte importante do aprendizado sobre fisiologia humana devido à grande variabilidade dentro das populações humanas e devido à dificuldade de estabelecer os controles dos experimentos com humanos. Além disso, surgem questões éticas quando se utiliza seres humanos como animais experimentais; ● Em um estudo cruzado , cada indivíduo atua como sujeito experimental e como controle. Na metade do experimento, os indivíduos tomam uma substância conhecida como placebo. Uma dificuldade em experimentos com humanos surge dos efeitos placebo e nocebo, nos quais ocorrem modificações mesmo se o tratamento for inativo; ● Em um estudo cego , o indivíduo não sabe se está recebendo o tratamento experimental ou um placebo. Em um estudo duplo-cego , uma terceira pessoa afastada do experimento é a única que sabe qual é o grupo experimental e qual é o controle. Em um estudo duplo-cego cruzado , o grupo controle na primeira metade do experimento torna-se o grupo experimental na segunda metade do experimento, e vice-versa; ● A metanálise de dados combina dados de muitos estudos para procurar tendências Interações das proteínas ● A maioria das proteínas solúveis em água atua como enzimas transportadoras de membrana, moléculas sinalizadoras, receptores, proteínas ligadoras, fatores de transcrição ou imunoglobulinas; ● Ligantes ligam-se às proteínas no sítio de ligação. De acordo com o modelo de ajuste induzido da ligação à proteína, a forma do ligante e do sítio de ligação não têm de ser exatamente compatíveis; ● As proteínas são específicas em relação a seus ligantes. A atração de uma proteína pelo seu ligante é chamada de afinidade da proteína pelo ligante. A
constante de dissociação (Kd) é uma medida quantitativa da afinidade de uma proteína por um determinado ligante; ● Os ligantes podem competir pelo sítio de ligação de uma proteína. Se os ligantes que competem mimetizam a atividade do outro, eles são agonistas ; ● As proteínas intimamente relacionadas que possuem funções similares, mas diferentes afinidades pelos ligantes, são denominadas isoformas uma da outra; ● Algumas proteínas devem ser ativadas por ativação proteolítica ou por adição de cofatores ; ● Os inibidores competitivos podem ser deslocados do sítio de ligação ao contrário dos antagonistas irreversíveis; ● Os moduladores alostéricos ligam-se à proteína em um local diferente do sítio de ligação. Moduladores covalentes se ligam por ligações covalentes. Ambos tipos de moduladores podem ativar ou inibir a proteína. ● Extremos de temperatura ou de pH desnaturam as proteínas; ● As células regulam suas proteínas por regulação para cima ou regulação para baixo da síntese ou da degradação das proteínas. A quantidade de proteína é diretamente relacionada à magnitude da resposta da célula; ● Se a quantidade da proteína é constante, a quantidade do ligante determina a resposta da célula. Se todas as proteínas são saturadas com os ligantes, a resposta alcança o seu máximo.
