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CAPÍTULO 75 – Hormônios Hipofisários e seu Controle pelo Hipotálamo A Hipófise e sua Relação com o Hipotálamo (p. 941) Relação anatômica e funcional; regulam endócrinas, incluindo tireoide, adrenal e gônadas; ambas regulam crescimento, metabolismo, lactação e equilíbrio hídrico;/ hipófise tem 2 regiões: 1) anterior ou adeno derivada de invaginação das células da cavidade oral (bolsa de Rathke) e 2) posterior ou neuro, originária das células do 3º ventrículo; hipófise conectada ao hipotálamo pela haste; Neuro-hipófise – Axônios e Nervos Terminais para Armazenamento dos Hormônios Neuro-hipofisários Neurônios magnocelulares, cujos corpos estão nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo, sintetizam hormônio antidiurético (ADH) e ocitocina; grânulos contendo neuro-hormônios transportados dos corpos pelos axônios na haste para sítios de armazenamento em nn. terminais na neuro-hipófise; ADH e ocitocina são liberados dos grânulos para plexo capilar da a. hipofisária inferior, principal suprimento para neuro- hipófise; Adeno-hipófise – Células que Sintetizam, Armazenam e Secretam os Hormônios Adeno-hipofisários 5 tipos celulares na adeno que sintetizam, armazenam e secretam 6 hormônios adeno polipeptídicos ou peptídicos; prolactina age na mama; outros 5 são tróficos, estimulam secreção de hormônios por outras ou, no caso do do crescimento (GH), fígado e outros tecidos; gonadotrofo secreta folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH); Célula: corticotrofo; hormônio: adrenocorticotrófico (ACTH, corticotrofina); ações fisiológicas: produção de glicocorticoides e androgênio pelo córtex da adrenal; mantém tamanho das fasciculada e reticulada do córtex;/ célula: tireotrofo; hormônio: estimulador da tireoide (TSH, tireotrofina); ações fisiológicas: produção de hormônios tireoidianos pelas células foliculares da tireoide; mantém tamanho das células foliculares;/ célula: gonadotrofo; hormônios: FSH e LH; ações fisiológicas: desenvolvimento dos folículos ovarianos e regula espermatogênese; ovulação e formação do corpo lúteo; produção de estrogênio e progesterona; produção de testosterona pelos testículos;/ célula: mamotrofo, lactotrofo; hormônio: prolactina
(PRL); ações fisiológicas: produção de leite;/ hormônio: somatotrofo; hormônio: do crescimento (GH, somatotrofina); ações fisiológicas: crescimento corporal; secreção do fator de crescimento similar à insulina (IGF- 1 ); lipólise; inibe ações da insulina sobre metabolismo de carboidratos e lipídeos; Similaridade na química dos hormônios glicoproteícos, TSH, FSH e LH, todos secretados por células basófilas; homologia estrutural da prolactina e GH, secretados por acidófilas; corticotrofos sintetizam pré-pró hormônios com sequência de aminoácidos para ACTH e estimulador do melanócito (MSH); em humanos, ACTH é produzido pela adeno, mas nenhum MSH é secretado; administração de MSH escurece pele pelo aumento de melanina, alterações pigmentares nas doenças endócrinas são alterações de ACTH na circulação, porque ACTH é similar ao MSH; O Hipotálamo Controla a Secreção da Hipófise (p. 942) Suprimento Sanguíneo para a Adeno-hipófise – Sistema Porta Hipotálamo-hipófise Capilares sinusoides circundam células da adeno; maior parte do sangue que entra por sinusoides passa 1º por outro plexo na eminência média; sangue deste vem da a. hipofisária superior e flui por vasos portais da haste para células da adeno; Hormônios Hipofisiotróficos (Hormônios Liberadores e Inibidores) – Secreção da Adeno-hipófise Células neuroendócrinas hipotalâmicas sintetizam hormônios da neuro; neurônios em áreas distintas do hipotálamo sintetizam neuro-hormônios hipofisiotróficos (liberadores e inibidores), que controlam secreção dos hormônios da adeno; axônios que partem dos neurônios magnocelulares dos núcleos supraóptico e paraventricular terminam na neuro; fibras dos corpos celulares hipotalâmicos que sintetizam hipofisiotróficos levam para eminência média, onde liberadores e estimuladores são estocados em grânulos de secreção dos nn. terminais; sob estimulação das células neuroendócrinas hipotalâmicas, neuro-hormônios são secretados no plexo capilar da eminência média, fluem até sistema porta e atinge sinusoides que circundam adeno; células da adeno respondem aos hipofisiotróficos pelo aumento ou redução da síntese e liberação dos hormônios adenohipofisários;/ 6 hipofisiotróficos; liberadores secretam maioria dos da adeno, enquanto inibidor é mais dominante sobre prolactina; secreção de GH influenciada por estimulador e inibidor, e único hipofisiotrófico, liberador de gonadotrofinas (GnRH)
utilização de carboidratos como energia; reduz captação e utilização de glicose por células sensíveis à insulina, como m. e adiposo; glicose eleva-se e insulina também para compensar resistência à insulina induzida pelo GH; hormônio diabetogênico; Somatomedinas e os Efeitos Anabólicos do GH Efeitos do GH no crescimento linear e metabolismo proteico são indiretamente mediados por polipeptídeos, chamados somatomedinas ou fatores de crescimento similares à insulina (IGFs); somatomedinas secretadas pelo fígado e outros tecidos; a C circulante, ou IGF-1, é peptídeo produzido no fígado que reflete níveis plasmáticos de GH; efeitos do GH promovem crescimento linear, mas devem-se à produção local como às somatomedinas circulantes; na cartilagem e m., somatomedinas locais atuam de forma autócrina e parácrinana no crescimento; Secreção de GH – Estímulo Metabólico GH sob hipotalâmico estimulador (GHRH) e inibidor (somatostatina); regulação GH por retroalimentação é mediada 1º pelo IGF-1 circulante via ação a nível do hipotálamo e adeno; altos de somatomedina C diminuem liberação de GH por elevar secreção de somatostatina hipotalâmica e agem na adeno para inibir resposta ao GHRH;/ GH mais elevada na puberdade e diminui na vida adulta; responsável pelo declínio da massa magra e aumento da adiposa na senescência; 3 estímulos aumentam GH: 1) jejum, privação crônica de proteína, falência aguda dos níveis plasmáticos de substratos metabólicos como glicose e graxos; 2) aumento de aminoácidos plasmáticos, com após refeição rica em proteínas; 3) exercícios e stress, como dor e febre;/ aumento de GH no jejum benéfico pois eleva lipólise e reduz utilização de glicose; após refeição rica em proteína, aumento de GH favorece utilização de aminoácidos na síntese proteica; Anormalidades da Secreção de GH e o Impacto sobre o Sistema Esquelético Importância do GH no crescimento refletida nos quadros clínicos associados à deficiência ou excesso da secreção de GH antes do fechamento da placa epifisária; baixa estatura (nanismo) quando secreção de GH é deficiente; crianças crescem em altura (gigantismo) quando tumores somatotrofos da adeno muito GH; tumor de adeno GH após fechamento das epífises, forma adulta; acromegalia, crescimento linear normal, mas alongamento de mãos e pés, protusão da mandíbula inferior (prognatismo) e crescimento dos ossos faciais; quase todos órgãos internos aumentados; efeito anti- insulina do GH leva a diabetes melito e em excesso crônico de GH;
Hipófise Posterior e Sua Relação com o Hipotálamo (p. 951) Hormônio da neuro ADH e ocitocina sintetizados como pré-pró-hormônios nos corpos de neurônios magnocelulares nos núcleos supraóptico e paraventricular; transportados nos grânulos de secreção aos axônios nos terminais da neuro; ADH sintetizado em maior quantidade no supraóptico, e ocitocina, no paraventricular; embora cada seja sintetizado em lado alternativo; grânulos de ADH ou ocitocina tem proteína adicional, neurofisina, parte do pré-pró-hormônio; impulso viaja do corpo dos magnocelulares através do axônio para terminal, neuro-hormônios e neurofisina são liberados pelos grânulos nos capilares como polipeptídeos separados; ADH e ocitocina são nonapeptídeos com química similar; Funções Fisiológicas do Hormônio Antidiurético O ADH Regula a Osmolaridade dos Fluidos Corporais por Alterar a Excreção Renal de Água. ADH regula osmolaridade do plasma; sem ADH, túbulos e ductos coletores impermeáveis à água, evitando reabsorção dela nessa porção; isso resulta em grande volume de urina diluída e perda de água; osmolaridade dos fluidos corporais aumenta; ADH elevado ativa receptores V2 na membrana basolateral dos túbulos por 2º mensageiro via AMPc, vesículas citoplasmáticas com canais de água (aquaporina) são inseridas na membrana apical; canal aumenta permeabilidade à água; água se move por osmose do fluido tubular ao capilar peritubular; nos ductos coletores, urina torna-se concentrada e volume diminui; retém-se água no excesso de soluto e osmolaridade dos fluidos corporais diminui;/ devido a regulação da pressão osmóitica do plasma, secreção de ADH é sensível a pequenas alterações na osmolaridade do plasma (1%); osmolaridade acima do normal, descarga de neurônios secretores de ADH aumenta nos supraóptico e paraventriculares, e ADH é secretado pela neuro para circulação sistêmica; ADH aumenta permeabilidade dos ductos coletores à água, reduzindo osmolaridade plasmática ao normal; alterações opostas na descarga neuronal ADH quando osmolaridade plasmática declina; ADH é regulada por osmorrecpetores hipotalâmicos que enviam sinais para supraópticos e paraventricular; osmorrecpetores estão do lado de fora da barreira hematoencefálica e nos órgãos circunventriculares, primariamente órgão vascular da lâmina terminal (OVTL); mediam resposta da sede ao aumento da osmolaridade do plasma;
feto pelo canal vaginal estimula receptores do cérvix, que enviam sinais para supraóptico e paraventricular e secretam ocitocina, que contribui para parto por causar mais contração uterina; CAPÍTULO 76 – Hormônios Metabólicos da Tireoide Síntese e Secreção de Hormônios Tireoidianos (p. 955) Tireoide é composta por folículos; cada é circundado por única camada de células e preenchido por coloide, cujo principal constituinte é glicoproteína tireoglobulina, que contém hormônios; passos para síntese e secreção dos tireoidianos: 1) captação de I- (bomba de I-) ou simportador I-/Na (NIS); I é essencial para síntese de tireoidianos; I ingerido é convertido em I- e absorvido pelo intestino; maior parte do I- circulante é eliminada pelos rins; muitos do I- que permanece fica na tireoide; células foliculares transportam ativamente I- na circulação através da membrana basal para célula pelo NIS; NIS concentra I- muitas vezes acima do na circulação; ânions, como tiocianato e perclorato reduzem transporte do I- por inibição competitiva; diminuindo síntese de tireoidianos; e diagnosticam e tratam hipertireoidismo; 2) oxidação do iodeto: na tireoide, I- é oxidado pela peroxidase na membrana apical das células foliculares; 3) síntese de tireoglobulina: glicoproteína sintetizada pelas células foliculares e secretada para coloide por exocitose de grânulos que contêm peroxidase; cada tireoglobulina tem muitos tirosinas, mas apenas fração desta é iodada; 4) iodação (organificação) e acoplamento; I- oxidado em I é incorporado à posição 3 na tirosina da tireoglobulina para gerar monoiodotirosina (MIT); em seguida, MIT é iodada na posição 5 e origina di-iodotirosina (DIT); 2 DIT acoplam-se para formar tetraiodotironina ou tiroxina (T4), principal produto; 1MIT e 1DIT se acoplam para formar tri-iodotrionina (T3); pequena fração de T3 reverso (RT3) pelo acoplamento de DIT com MIT; todas reações catalisadas pela peroxidase e bloqueada por antitireoidianos, como propiltiuracila; 2/ dos compostos iodados associados à tireoglobulina são MIT e DIT; maioria do restante é T3 e, especialmente, T4; tireoglobulina estocada no lúmen das células foliculares como coloide até glândula ser estimulada a secretar tireoidianos; 5) proteólise, desiodação e secreção: liberação de T3, T4 e RT3 para circulação requer proteólise da tireoglobulina; na membrana apical das células foliculares; coloide é retirado do lúmen por endocitose; vesículas com coloide migram da membrana apical para basal e se fundem a lisossomos; proteases lisossomais liberam T3, T4 e RT3 da tireoglobulina, que deixam célula; MIT e DIT livres não secretados para circulação e são deiodados na
célula folicular pela desiodase; assim, I é reutilizado para nova síntese; mais de 90% do tireoidiano são T4; restantes são T3 e pouco inativo T3 reverso; Transporte e Metabolismo dos Hormônios Tireoidianos Os Hormônios Tireoidianos Estão Altamente Ligados a Proteínas Plasmáticas. Na circulação, T4 e T3 estão altamente ligados a proteínas plasmáticas, como globulina ligadora de tiroxina (TBG), e outras como, albumina e pré-albumina ligadora de tiroxina; 99,9% do T4 ligados a proteínas plasmáticas e menos de 0,1% é livre; ligação do T3 a proteínas plasmáticas é menor que a do T4, e menos de 1% é livre; nos tireoidianos, fração livre é captada pelos tecidos, onde exercem seus efeitos e é metabolizado; alta ligação às proteínas plasmáticas, meias-vidas de T4 e T3 são longas (7 e 1 dia, respectivamente); Alterações nos Níveis Plasmáticos de TBG não Influenciam as Concentrações de Hormônios Tireoidianos Livres. Reduções (doença hepática e renal) e elevações (administração de estrogênio e gestação) no TBG diminuem e aumentam, respectivamente, quantidade de tireoidianos no plasma, embora alterem transitoriamente hormônio livre; retroalimentação negativa do tireoidiano sobre TSH na adeno; na gravidez, queda de tireoidianos livres, pelo aumento de TBG, aumenta compensatoriamente TSH, que aumenta tireoidianos livres; secreção elevada de tireoidianos continua até níveis de hormônio livre normalizados; TSH normais devido retroalimentação, mas tireoidianos elevados; A Maioria do T4 Secretado pela Tireoide É Metabolizado em T3. T4 principal tireoidiano secretado na circulação, muito deste é desiodado na posição 5’ como 5 nos tecidos em T3 e RT3; maioria do T3 e RT3 é produzida pelo T4, desiodado nos tecidos em vez de secretado pela tireoide; maior parte do T4 nas células é convertido em T3 (RT3) e T3 tem maior afinidade que T4 pelos receptores no núcleo, T4 é considerado pró-hormônio para T3; Funções Teciduais dos Hormônios Tireoidianos (p. 958) Hormônios Tireoidianos e Transcrição de Diversos Genes Após entrada dos tireoidianos nas células estes se ligam a receptores nucleares no DNA; interação estimula ou suprime transcrição; altera enzimas que alteram função celular; ações do T3 são mais rápidas e potentes que do T4, pois T3 tem menor ligação a
crescimento é comprometido; tireoidianos promovem crescimento e desenvolvimento do SNC na vida intrauterina e nos 1ºs anos pós-natal; deficiência dos tireoidianos nessa etapa crítica, danos cerebrais irreversíveis; Os Hormônios Tireoidianos Têm Efeitos Excitatórios no Sistema Nervoso. Tireoidianos aumentam vigília e alerta, aumentando resposta a estímulos; aumentam velocidade e amplitude dos reflexos nervosos periféricos e incrementam memória e capacidade de aprendizado; Regulação da Secreção de Hormônios Tireoidianos (p. 962) Hormônio Estimulador da Tireoide – Controlador Primário da Secreção de Hormônios Tireoidianos Para metabolismo normal, tireoidianos regulados; tireoidiano é primariamente regulada pelo tireotrofina, TSH; TSH é elevada pelo neuro-hormônio hipofisiotrófico TRH e é inibida pela retroalimentação negativa pelos níveis circulantes de T4 e T3; apesar de retroalimentação no hipotálamo para liberação de TRH, retroalimentação predominante é na adeno, T3 é efetor final que medeia retroalimentação; O TSH Promove a Síntese e a Secreção de Hormônios Tireoidianos. Ligação do TSH no receptor da membrana da tireoide ativa adenilato ciclase, e AMPc medeia algumas ações do TSH; efeito imediato do TSH é endocitar coloide, proteólise da tireoglobulina e liberação de T4 e T3; TSH estimula biossíntese hormonal, incluindo sequestro de I, organificação (iodação) da tireoglobulina e acoplamento de tireoidianos; O TSH Promove a Síntese e a Secreção de Hormônios Tireoidianos. Efeitos crônicos do TSH aumentam fluxo para tireoide, hipertrofia e hiperplasia das células foliculares; estimulação prolongada de TSH, tireoide aumenta, bócio; sem TSH, atrofia; Doenças da Tireoide (p. 964) A Doença de Graves É a Forma Mais Comum de Hipertireoidismo. Autoimune em que anticorpos, imunoglobulinas estimuladoras da tireoide (TSIs), formados contra receptores de TSH; ligando-se nestes e mimetizando TSH; levando ao bócio e secreção de muitos tireoidianos; alterações: 1) aumento do metabolismo; 2) intolerância ao calor, sudorese; 3) aumento do apetite; 4) palpitações e taquicardia; 5)
nervosismo e labilidade emocional; 6) fraqueza muscular; e 7) cansaço, mas dificuldade de dormir;/ com Graves têm protusão do globo, exoftalmia, devido a degeneração dos mm. extraoculares pela reação autoimune; secreção hipofisária de TSH está suprimida na Graves, pois há retroalimentação pelos altos de tireoidianos circulantes; Muitos Efeitos do Hipotireoidismo São Opostos Àqueles Observados no Hipertireoidismo. Hipo tem diversas causas; geralmente, pela destruição autoimune da tireoide (Hashimoto); sintomas são opostos aos do hiper: 1) diminuição do metabolismo; 2) intolerância ao frio e diminuição da transpiração; 3) ganho de peso sem aumentar ingestão; 4) bradicardia; 5) lentidão de movimento, fala e pensamentos; e 6) letargia e sonolência; acúmulo de mucopolissacarídeos nos interstícios, originando edema não duro; inchaço da pele deve-se ao mixedema, no hipo adulto; hipo severo na vida intrauterina ou infância, causa retardo mental irreversível e comprometimento do crescimento linear, cretinismo; eixo hipotálamo-hipófise normal, hipo associado ao aumento dos TSH resultante da ausência de retroalimentação;/ hipotireoidismo associado ao bócio; em regiões, com dieta deficiente em I, secreções de tireoidianos é prejudicada; nessas regiões, aumento da tireoide, bócio endêmico, pois altas de TSH estimulam glândula; acrescentar I ao sal diminuiu bócio endêmico em diversas áreas; CAPÍTULO 79 – Paratormônio, Calcitonina e Metabolismo de Cálcio e Fosfato, Vitamina D, Osso e Dente Fisiologia do metabolismo de Ca e PO4, função da vitD e formação de ossos e dentes são sistema comum com 2 hormônios reguladores: PTH e calcitonina; Cálcio e Fosfato no Fluido Extracelular e no Plasma – Função da Vitamina D (p.1005) Controle da Formação da Vitamina D VitD ativa, 1,25-diidroxicolecalciferol é regulada por: 1) na pele, 7-desidrocolesterol é convertido pelo UV em vitD3; 2) no fígado, vitD3 é convertida em 25- hidroxicolecalciferol; 3) no córtex renal, 25-hidroxicolecalciferol é convertida em 1,25- di-hidroxicolecalciferol, reação estimulada e controlada pelo PTH;/ como formação do PTH é estimulada pela redução de Ca no fluido extracelular (FEC), 1,25-di- hidroxicolecalciferol aumenta quando Ca no FEC diminui;
Osso remodela durante toda vida, embora, mais rapidamente, nas crianças e adultos jovens; osteoclastos digerem osso, depois que osteoblastos depositam novo osso; equilíbrio entre 2 é afetado por: 1) estresse mecânico, que estimula remodelamento e formação de osso forte nos pontos de estresse; 2) PTH e 1,25-di-hidroxicolecalciferol, que estimulam osteoclastos e formação de novos; 3) calcitonina reduz absorção dos osteoclastos e formação de novos; A Presença de Cálcio e Fosfato no Osso Serve como um Reservatório de Íons no FEC. 99% de Ca está nos ossos e menos de 1% no FEC; se Ca no FEC abaixo, Ca2+ do osso para FEC; distribuição de Ca e PO4 no osso e no FEC é afetada pelo PTH e 1,25-di- hidroxicolecalciferol, que movimentam Ca e PO4 do osso para FEC, e pela calcitonina, oposto; Ca no FEC eleva, Ca depositado no osso; Paratormônio (p. 1013) A Secreção de Paratormônio se Eleva em Resposta à Redução da Concentração Extracelular de Cálcio. Paratormônio sintetizado nas células principais das paratireoides, atrás da tireoide; PTH é regulado pelo Ca2+ no FEC; pequenas reduções resultam em grande aumento do PTH; se redução de Ca persistir, hipertrofia das paratireoides, como na gestação e em doenças como, raquitismo, por absorção inadequada de Ca no gastrointestinal; Aumento na Concentração de PTH Reduz a Excreção Renal de Cálcio. Mais de 99% do Ca filtrado no glomérulo são reabsorvidos nos túbulos; 5% é reabsorvido no túbulo coletor, e transporte de Ca neste é estimulado pelo PTH; outros fatores que afetam excreção de Ca; que o aumentam: 1) PTH reduzido, 2) volume do FEC elevado; 3) HPO4 2- reduzido e 4) acidose metabólica;/ que o diminuem: 1) PTH elevado, 2) volume do FEC reduzido, 3) HPO4 2- elevado e 4) alcalose metabólica; Aumento na Concentração de PTH Eleva a Excreção de Fosfato. Excreção de PO4 regulada como sistema de transporte máximo tubular (Tm); 80% reabsorvidos no túbulo proximal, com adicional nos sítios distais; PTH inibe reabsorção de PO4 no túbulo proximal; outros fatores que afetam excreção de PO4; aumento da excreção de HPO4 2-: 1) PTH elevado, 2) volume do FEC elevado, 3) HPO4 2- elevado
e 4) acidose metabólica;/ diminuição da excreção: 1) PTH diminuído; 2) volume do FEC diminuído, 3) HPO4 2- diminuído e 4) alcalose metabólica; Calcitonina (p. 1016) A Secreção de Calcitonina Aumenta em Resposta à Elevação da Concentração de Cálcio Extracelular. Polipeptídeo secretado pelas células parafoliculares, no tecido intersticial da tireoide; efeitos opostos ao do PTH no osso e no túbulo, e magnitude menor; Controle Geral da Concentração do Íon Cálcio (p. 1017) Ca no FEC controlada por sistema que afeta distribuição do Ca estocado no osso e FEC, consumo de Ca no gastrointestinal e excreção nos rins; Obs.: ingere-se 1.000mg de Ca/dia; maioria do ingerido é eliminada nas fezes, embora rins excretem muito através da redução da reabsorção tubular; Regulação da Distribuição de Cálcio entre o Osso e o Fluido Extracelular Ca no FEC diminui, alterações: 1) Ca2+ cambiável se difunde para FEC; 2) PTH aumenta, estimulando osteoclastos e levando Ca do osso para FEC; Regulação da Absorção a Partir do Trato Gastrointestinal Quando Ca no FEC diminui, alterações: 1) PTH aumenta, mais 1,25-di- hidroxicolecalciferol; 2) elevação de 1,25-di-hidroxicolecalciferol forma proteína ligadora de Ca e outros fatores no epitélio do delgado, que elevam absorção de Ca; Regulação da Excreção Renal de Cálcio e Fosfato Quando Ca no FEC diminui, PTH aumenta, alterações: 1) absorção de Ca nos túbulos distais, coletores e ducto coletor aumenta, e excreção diminui; 2) reabsorção de PO4 no túbulo proximal diminui e excreção de PO4 aumenta;/ a mais importante é retroalimentação da redução do Ca no FEC para elevar PTH; calcitonina tem pequena importância nos adultos; Fisiopatologia da Paratireoide e Doenças Ósseas (p. 1018) O Hipoparatireoidismo Reduz a Concentração Extracelular de Cálcio. Com inadequado PTH, osteoclastos inativos, e 1,25-di-hidroxicolecalciferol cai; Ca do osso para FEC diminui, absorção de Ca intestinal cai e excreção renal de Ca supera
corticoesteroides, principais: 1) mineralocorticoides. Esteroides C21 que tem papel no balanço de Na e K; 2) glicocorticoides. Esteroides C21 que influenciam metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas; 3) sexuais. Esteroides C19, maioria androgênios fracos e contribuem para características sexuais secundárias;/ mineralocorticoides e glicocorticoides são essenciais à vida; pequenas quantidades de sexuais são secretados pelo córtex, e estes têm pouco efeito na reprodução; Química da Secreção Adrenocortical (p. 969) O Córtex Adrenal é Composto de Três Camadas ou Tipos Celulares Distintos: Zona Glomerulosa, Zona Fasciculada e Zona Reticularis
- glomerulosa, ou externa, é fina; sítio exclusivo da aldosterona sintase; maior produto é mineralocorticoide: aldosterona; controladores primários da aldosterona são angiotensina II e K; aumentos crônicos da angiotensina II, como na depleção de Na, hipertrofiam e hiperplasiam apenas células da glomerulosa; como esta não possui 17alfa-hidroxilase, não secreta cortisol e sexuais;/ 2) fasciculada, ou central, é a mais ampla, que secreta cortisol (principal glicocorticoide) e corticosterona; e poucos sexuais; principal controlador do cortisol é hormônio adrenocorticotrófico (corticotrofina, ACTH);/ 3) reticulares, ou mais interna, secreta sexuais e pouco glicocorticoide; como fasciculada, estimulada pelo ACTH; excesso crônico de ACTH hipertrofia e hiperplasia 2 zonas mais internas do córtex; principais androgênios adrenais são desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona; Os Hormônios Adrenocorticais São Sintetizados a Partir do Colesterol. Maior parte do colesterol nas células adrenocorticais derivam da circulação e então esterificada e estocada como gotícula lipídica; etapa-chave limitante, na síntese de corticoesteroides, é clivagem da cadeia lateral do colesterol para formar pregnenolona; essa fase inclui entrega de colesterol para membrana interna da mitocôndria e clivagem (através da colesterol desmolase) de 6C a partir do colesterol para gerar pregnenolona;
15/ nas 3 zonas, início para biossíntese dos esteroides é estimulado pelos controladores dos principais produtos hormonais (aldosterona e cortisol); conversão de colesterol em
pregnenolona e passos subsequentes na síntese de adrenocorticais ocorrem no retículo endoplasmático ou mitocôndria; Os Hormônios Adrenocorticais Estão Ligados a Proteínas Plasmáticas. 90 a 95% do cortisol plasmático associado a proteínas, especialmente transcortina ou globulina ligadora de corticosteroide (CBG); pela alto grau de ligação a proteínas, cortisol tem meia-vida longa (de 60 a 90min); corticosterona ligada em menor grau, tendo meia-vida de 50min; pouca aldosterona ligada a proteínas, tendo meia-vida de 20min; Os Hormônios Adrenocorticais são Metabolizados no Fígado. Cortisol e aldosterona, em vários compostos, e conjugados ao ácido glicurônico; que são solúveis no plasma e não ligados a proteínas; liberados na circulação, prontos para serem excretados na urina; inativação dos hormônios adrenocorticais suprimida no fígado doente; Funções dos Mineralocorticoides – Aldosterona (p. 972) 90% da atividade dos mineralocorticoides dos adrenocorticais; restante pela: 1) desoxicorticosterona, que tem 3% da atividade mineralocorticoide da aldosterona e é secretada a taxas comparáveis; e 2) cortisol, glicocorticoide com fraca atividade mineralocorticoide, com concentração plasmática 1000x maior que aldosterona; cortisol liga-se com alta afinidade a receptores de mineralocorticoides; se rins tiverem 11beta- esteroidehidroxiesteroide desidrogenase 2, cortisol é convertido em cortisona, que não se liga avidamente aos receptores de mineralocorticoides; cortisol não tem efeito mineralocorticoide significativo;/ quando 11beta-hidroxiesteroide desidrogenase ausente ou inibida (na ingestão excessiva de alcaçuz), cortisol tem efeitos mineralocorticoides substanciais; A Aldosterona Aumenta a Reabsorção de Sódio e a Secreção de Potássio. Aldosterona e outros mineralocorticoides atuam no néfron distal, especialmente nas células principais do ducto coletor, para aumentar reabsorção de Na e secreção de K, após ligação da aldosterona aos receptores intracelulares e síntese de proteínas, incluindo Na-K-ATPase na membrana basolateral e canais de Na e K na apical; com aumento da Na-K-ATPase, Na é bombeado das células tubulares para circulação e trocado pelo K, que se difunde para urina; como Na é reabsorvido sob influência da
O ACTH Desempenha um Papel Permissivo na Regulação da Secreção de Aldosterona. ACTH normal, resposta da glomerulosa a seus maiores controladores, angiotensina II e K, é mantida; deficiência crônica de ACTH, resposta da aldosterona à angiotensina II e K, diminuída; alto ACTH, como agudamente no estresse, estimulam aldosterona; em aumento crônico de ACTH (doença de Cushing), hiperaldosteronismo não se sustenta; Funções dos Glicocorticoides (p. 976) O Cortisol é o Principal Glicocorticoide Secretado pelo Córtex Adrenal. Mais de 95% da atividade glicocorticoide pelos adrenocorticais atribuídos ao cortisol; maior parte da atividade glicocorticoide remanescente deve-se à corticosterona; cortisol media maioria dos seus efeitos ligando-se a seus receptores intracelulares específicos nos tecidos alvos, induzindo ou reprimindo transcrição; isso altera síntese de enzimas que alteram função celular; O Cortisol Possui Muitos Efeitos Sobre o Metabolismo. Alterações no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas quando insuficiência adrenal; alguns dos efeitos metabólicos do cortisol são permissivos, no qual cortisol não inicia ou atua diretamente, porém sua presença permite processos metabólicos; cortisol tem efeitos no metabolismo: 1) reduz estoque proteico em tecidos extra-hepáticos. No m. e em outros, diminui captação de aminoácidos e inibe síntese proteica; eleva degradação de proteínas; como resultado desses efeitos catabólicos e antianabólicos; aminoácidos elevam-se no sangue e são captados pelo fígado, onde serão convertidos em glicose e proteínas, incluindo enzimas da via gliconeogênica; 2) eleva glicemia de 2 maneiras; 1º, aumenta produção hepática de glicose por elevar gliconeogênese; proteínas mobilizadas dos tecidos periféricos são convertidas em glicose e glicogênio no fígado; pela conservação das reservas de glicogênio, cortisol permite outros hormônios glicogenolíticos, como epinefrina e glucagon, mobilizarem glicose, como entre refeições; 2ª, inibindo utilização de glicose em tecidos periféricos; cortisol é anti- insulínico nestes, como musculoesquelético e adiposo, e inibe captação e utilização de glicose como energia; como o do crescimento, cortisol tem efeito diabetogênico por aumentar glicose no sangue; 3) mobiliza graxos do adiposo; fracamente lipolítico; cortisol tem efeito permissivo na mobilização de graxos no jejum, pois permite outros lipolíticos, como epinefrina e do crescimento, mobilizem graxos dos estoques lipídicos;
A Secreção Elevada de Cortisol é Importante para a Resistência ao Estresse. Estresse físico e mental eleva ACTH que estimula cortisol; aumento na liberação de cortisol em resposta a agentes estressores é essencial para sobrevivência; nos com disfunção adrenal que recebem administração de esteroides requerem dosagem extra de glicocorticoides sob condições estressantes; Doses Farmacológicas de Glicocorticoides têm Efeitos Anti-Inflamatórios e Antialérgicos e Suprimem a Resposta Imune. Altas de glicocorticoides diminuem inflamação ao trauma tecidual, a proteínas estranhas ou infecções por: 1) inibição da fosfolipase; reduzindo ácido aracdônico, precursor de leucotrienos, prostaglandinas e tromboxanes, mediadores da inflamação local, incluindo dilatação e aumento da permeabilidade capilar e migração de leucócitos para área lesada; 2) estabilização da membrana lisossomal; diminuindo enzimas proteolíticas das células danificadas; 3) supressão do imune; resulta da redução das células T e anticorpos que contribuem para inflamação; 4) inibição fibroblástica; O Controlador da Secreção de Cortisol – ACTH (p. 977) O ACTH Estimula a Secreção de Cortisol. Cortisol sob controle do hipotálamo-hipófise, do hormônio liberador de corticotrofina (CRH)-ACTH; ACTH (corticotrofina) da adeno depende do hipofisiotrófico CRH; ACTH na circulação, efeito rápido nas 2 zonas mais internas do córtex, especialmente fasciculada, aumentando cortisol; ACTH aumenta conversão de colesterol em pregnenolona e é mediado via 2º mensageiro AMPc; estimulação crônica pelo ACTH hipertrofia e hiperplasia fasciculada e reticularis e aumenta enzimas que convertem colesterol em cortisol; no excesso de ACTH, como no Cushing, há manutenção da liberação de cortisol e androgênios;/ cortisol livre (não ligado) controlado por retroalimentação negativa; aumento no cortisol suprime ACTH diretamente na hipófise, e indiretamente CRH no hipotálamo; cortisol mais elevado no início da manhã e atinge níveis mais baixos no final da tarde, pois há ritmo diurno ou ritmo circadiano de ACTH, que resulta de alterações na frequência e duração dos pulsos de CRH do hipotálamo; devido alterações cíclicas de cortisol, cortisol significativo quando expresso no período que sangue é coletado; O Estresse Aumenta a Secreção de ACTH.
