Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo: Agonistas Adrenérgicos, Esquemas de Farmacologia

Baixe Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo: Agonistas Adrenérgicos e outras Esquemas em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!

COORDENADORA

ANDRÉA MENDONÇA GUSMÃO

AUTORES

FABRÍCIO SOUZA SILVA PEDRO MODESTO NASCIMENTO MENEZES MATHEUS SANTOS DE SÁ

FARMACOLOGIA

COLEÇÃO MANUAIS DA

FARMÁCIA

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

CAPÍTULO

O que você irá ver nesse capítulo:

Farmacologia do sistema

nervoso autônomo

3

Introdução Sistema nervoso autônomo simpático Agonistas adrenérgicos Antagonistas adrenérgicos Sistema nervoso autônomo parassimpático Agonistas muscarínicos Antagonistas muscarínicos Bloqueadores neuromusculares e ganglionares Anticolinesterásicos reversíveis e irreversíveis Quadro Resumo Quadro Esquemático ✓ Questões Comentadas

✓

✓

✓

✓ ✓

Objetivos de aprendizagem

• Diferenciar o sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático
• Analisar os neurotransmissores envolvidos nas sinapses
• Aprender o mecanismo de ação dos receptores envolvidos nesses sistemas
• Entender como os fármacos atuam no sistema autônomo simpático e parassimpático

1 - INTRODUÇÃO

O sistema nervoso, no ser humano, divide-se anatomicamente e fisio- logicamente, podendo ser classificado em Sistema Nervoso Central (SNC) e Sistema Nervoso Periférico (SNP). O SNC engloba as funções do Encéfa- lo e Medula Espinhal, enquanto o SNP os nervos, gânglios e terminações

Pedro Modesto Nascimento Menezes Fabrício Souza Silva

CAPÍTULO 3

nervosas, como mostrados na Figura 1. Dentro das ramificações de classi- ficação, tem-se que o SNP abrande os Sistema Nervoso Somático (SNS) e o Sistema Nervoso Autônomo (SNA). O SNS relacionado com as funções motoras e os movimentos do corpo e o SNA controlando os processos vitais involuntários do organismo (Figura 2). Por se distribuir amplamente pelo organismo e controlar funções que não dependem da consciência, o SNA é importante no funcionamento do sistema nervoso. Distribui-se amplamente em nervos, gânglios , inervam coração, vasos sanguíneos, glândulas, músculo liso e outos diversos tecidos, o que confere a sua extrema importância. O SNA ainda pode ser subdividido em sistema nervoso autônomo simpático e sistema ner- voso autônomo parassimpático. Essa divisão pode, de modo geral, ser explicada a partir da liberação do neurotransmissor na transmissão sináp- tica pré-ganglionar e pós-ganglionar. Na maioria das fibras pós-ganglio- nares do sistema simpático o neurotransmissor é a norepinefrina (NE) , enquanto que as fibras pós-ganglionares do sistema parassimpático o neurotransmissor é unicamente a acetilcolina (ACh) e isso é de extrema importância para regulação da homeostasia do organismo.

Figura 1. Classificação anatomo-fisiológicas do Sistema Nervoso.

Fonte: Cummings, 2007 (Benjamin Cummings. "Central nervous system and peripheral nervous system." Pearson Education Inc., 2007. Web).

CAPÍTULO 3

Figura 2. Organograma representativo da divisão do Sistema Nervoso, em especial, o Sistema Nervoso Autônomo.

Sistema Nervoso

Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Periférico

Sistema Nervoso Somatico

Sistema Nervoso Parassimpático

Sistema Nervoso Autônomo

Sistema Nervoso Simpático

Nicotínicos Muscarínicos α-adrenérgicos β-adrenérgicos

Quadro 1. Apresentação dos subtipos de receptores adrenérgicos, sua transdução de sinal e o envolvimento tecidual.

Subtipo

Proteína G acoplada

Efetores Tecidos

α1A Gαq

Ativação de PLC, PLA 2 , Canais para Ca2+, Trocador Na +/H+^ e Sinalização MAPK Modulação dos canais para K +

Coração Fígado Músculo Liso Vasos Sanguíneos Pulmões Cérebro

α1B Gαq

Ativação de PLC, PLA 2 , Canais para Ca2+, Trocador Na +/H+^ e Sinalização MAPK Modulação dos canais para K +

Coração Rins Baço Pulmões Vasos sanguíneos Tronco Cerebral

Fonte: próprio autor.

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

Subtipo

Proteína G acoplada

Efetores Tecidos

α1D Gαi

Ativação de PLC, PLA^2 , Canais para Ca2+, Trocador Na +/H+^ e Sinalização MAPK Modulação dos canais para K +

Plaquetas Neurônios simpáticos Gânglios autonômicos Pâncreas Vasos coronários e do SNC Medula espinhal

α2A Gαi Redução de AMPc e atividade PLAInibição de adenililciclase (AC)

Plaquetas Neurônios simpáticos Gânglios autonômicos Pâncreas Vasos coronários e do SNC Medula espinhal

α2B Gαi Redução de AMPc e atividade PLAInibição de adenililciclase (AC)

Fígado Rins Vasos sanguíneos Vasos coronários e do SNC Pâncreas Plaquetas

α (^) 2C Gαi Redução de AMPc e atividade PLAInibição de adenililciclase (AC)

Gânglios da base Córtex Cerebelo Hipocampo

β 1 Gα (^) s

Ativação de adenililciclase AC) Aumento de AMPc e PLA Ativação dos canais para Ca 2+^ do tipo-L

Coração Rins Adipócitos Músculo esquelético Núcleo olfatório Tronco cerebral Medula espinhal

β 2 Gα (^) s

Ativação de adenililciclase AC) Aumento de AMPc e PLA Ativação dos canais para Ca 2+

Coração Pulmões Vasos sanguíneos Músculo liso brônquico e TGI Rins

β 3 Gα (^) s

Ativação de adenililciclase AC) Aumento de AMPc e PLA Ativação dos canais para Ca 2+

Tecido adiposo TGI Coração

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

elevado, contudo, com efeitos mais proeminentes sobre a musculatura lisa dos brônquios e do trato gastrintestinal. O fármaco tem rápida absorção por via parenteral e inalatória, com biotransformação no fígado e da COMT em outros tecidos, além de baixa degradação pela MAO, permitindo maiores concentrações plasmáticas e maior tempo de ação.

2.1.2 -Fenilefrina A fenilefrina é um agonista α1-adrenérgico seletivo e provoca acentua- da vasoconstrição arterial, podendo ser utilizado como descongestionan- te nasal e midriático (solução oftálmica). É pouco utilizada na terapêutica, mas tem papel para regular processos hipotensivos, incluindo hipotensão ortostática e choque.

2.1.3 - Clonidina A clonidina é um agonista α2-adrenérgico utilizado durante algum tempo para o tratamento da hipertensão arterial, por atuar em nível do SNC, nos neurônios pré sinápticos, suprimindo a atividade do sistema sim- pático e nos vasos periféricos, apresentando elevado efeito anti-hiperten- sivo, reduzindo a pressão arterial e a frequência cardíaca, de forma prolon- gada quando administrada por via parenteral. Em estudos clínicos, foi revelado que a atuação da clonidina sobre a congestão nasal apresentava hipotensão, sedação e bradicardia como efeitos secundários, haja vista a ampla distribuição dos neurônios simpá- ticos pelo organismo. O fármaco é bem absorvido por administração oral, tem biodisponibi- lidade de quase 100% e meia-vida média de 12 horas. Além disso, existe uma boa correlação entre a biodisponibilidade e seu efeito farmacológi- co. Problemas renais podem retardar a eliminação e alterar sua meia-vida, sendo monitorado para esses casos.

2.1.4 - Anfetamina A anfetamina tem ação simpaticomimética indireta, aumentando a li- beração de NE a partir de seu deslocamento das vesículas em que se en- contram, além de terem ação periférica em receptores α e β-adrenérgi- cos , com efeitos durando até várias horas. Sua administração por via oral eleva a pressão arterial, pode promover arritmias, além de variações que incluem depressão e fadiga. Além disso, a ação sobre o músculo liso pode

CAPÍTULO 3

ser de contração ou relaxamento, dependendo de qual estado se encon- tra o órgão. Por exemplo, no trato gastrointestinal com atividade elevada, a anfetamina pode relaxar a musculatura provocando redução do trânsito intestinal ou o oposto em caso do órgão estar relaxado. Em nível central, sua ação sobre o SNC estimula o centro respiratório bul- bar e estimula as sinapses do SNC, altera o estado de vigília e de alerta, re- duz a percepção de fadiga, eleva o humor com aumento da iniciativa, eleva a capacidade de concentração, aumento da atividade motora e da fala. Está relacionado com a depressão do apetite por aumento na liberação de NE e DA, permitindo uma menor ingestão de comida e não um au- mento do metabolismo, sendo um dos motivos pra seu uso abusivo que também inclui a possibilidade de não estado de sonolência e aumento de energia. No entanto, esse fármaco só deve ser utilizado sob orientação médica.

2.1.5 - Efedrina A efedrina é um simpaticomimético misto de ação nos receptores α e β adrenérgicos e atua a partir da liberação de NE dos neurônios simpáticos. Isso permite uma elevação da frequência e o débito cardíaco e aumento da pressão arterial, pois agem, principalmente, sobre os receptores α-a- drenérgicos, inclusive com aumento na contração de musculatura lisa. Além disso, quando atua nos receptores β adrenérgicos promove bronco- dilatação. Os efeitos do fármaco podem persistir por várias horas quando administrada por via oral e tem sua meia-vida por volta de 3 a 6 horas.

2.2 - Antagonistas adrenérgicos

Os fármacos antagonistas do sistema simpático têm por caracte- rística reduzir a interação da NE , da epinefrina e de outros agentes sim- paticomiméticos com os receptores α e β-adrenérgicos, sendo que eles possuem diferentes afinidades pelos receptores, podendo, inclusive, ter uma interação covalente e podem ser chamados de simpaticolíticos. A capacidade de interação pode auxiliar ou atrapalhar o quadro clínico, pois os fármacos têm ações distintas a depender do receptor e o tecido em que se encontra, o que pode levar a ocorrência de efeitos colaterais, quando disseminado por todo organismo. Todas as informações sobre a complexidade do sistema nervoso autô- nomo são necessárias para compreender de forma completa a ação dos

CAPÍTULO 3

cardíaca, intensificando os efeitos simpaticomiméticos, haja vista sua atu- ação como bloqueador dos autorreceptores no SNC. Alguns dados da literatura sugerem uma melhoria no tratamento da disfunção erétil, porém sua eficácia não é semelhante aos inibidores da fosfodiesterase que têm dados mais robustos em relação a essa atividade farmacológica.

2.2.3 - Propranolol Esse fármaco é um antagonista β-adrenérgico não seletivo e não blo- queia os receptores α-adrenérgicos, sendo amplamente utilizado no trata- mento da hipertensão arterial e outras patologias relacionadas ao sistema cardiovascular, perdendo espaço para os antagonistas seletivos β-adre- nérgicos e fármacos que também atuem sobre os receptores α1-adrenér- gicos ou liberação de óxido nítrico. O propranolol é lipofílico e tem a capacidade de atravessar a BHE e atu- ar no SNC, tem completa absorção por via oral, com metabolismo hepático e taxa de ligaçnao a proteínas plasmáticas de 90%. A biodisponibilidade desse fármaco depende de cada indivíduo, sendo observadas mudanças nas concentrações plasmáticas de forma proeminente. Sua meia vida é de 4 horas e seu efeito é reduzido com o tempo, necessitando um aumento na dose para os mesmos efeitos farmacológicos obtidos no começo do tratamento, o que pode levar a alguns efeitos colaterais importantes.

2.2.4 - Timolol É um antagonista não seletivo dos receptores β-adrenérgicos, utilizado no tratamento de algumas doenças dos sistemas cardiovascular, porém sua disseminação de uso está relacionada com o tratamento de glaucoma de ângulo aberto e hipertensão intraocular, em formas farmacêuticas of- tálmicas. O bloqueio dos receptores β-adrenérgicos permite uma redução na produção de humor aquoso, o que está relacionado com uma melhora clínica dos indivíduos. O fármaco permite uma absorção sistêmica considerável, apesar de sua administração ser oftalmica, sendo seu metabolismo hepático (CYP2D6) com meia vida de 4 horas.

2.2.5 - Atenolol Esse fármaco é um antagonista seletivo para os receptores β1-adrenér- gicos e não tem capacidade de atravessar a BHE, diferente do propranolol,

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

conferindo maior segurança em relação aos efeitos adversos sob o SNC. Sua absorção não varia de acordo com os indivíduos, tem meia vida de 5-8 horas com pico plasmático máximo de 4 horas, sendo eliminado na urina. Após administração única de 50 ou 100 mg em pacientes, o efeito anti-hipertensivo se estende por 24 horas. Na prática clínica é utilizado para o tratamento de hipertensão arterial sistêmica, doença coronariana, isquemia do coração, arritmias e complica- ções relacionadas a infarto agudo do miocárdio.

2.2.6 - Carvedilol Esse fármaco tem perfil farmacológico diferente dos demais, é consi- derado um antagonista dos receptores β-adrenérgicos, mas na verdade seu efeito é variado. Antagoniza seletivamente os receptores β1 e α1-a- drenérgicos e é agonista parcial dos receptores β2-adrenérgicos, além de ter efeitos sobre os canais para Ca2+, antioxidante e anti-inflamatório. Seu uso clínico é realizado em pacientes com hipertensão e insuficiência car- díaca congestiva (ICC), possuindo um efeito cardioprotetor proeminente. O fármaco é rapidamente absorvido após administração por via oral, com capacidade de se distribuir por todos os tecidos, principalmente por sua ampla ligação as proteínas. Tem metabolismo hepático (CYP2D6 e CYP2C9) com meia vida de 7-10 horas, sendo necessário monitoramento do fármaco quando há politerapia com fármacos que afetem as enzimas do metabolismo hepático. Os fármacos descritos anteriormente podem ser vistos de forma resu- mida no Quadro 3 de acordo com seu mecanismo de ação, farmacocinéti- ca e indicações de uso.

Quadro 3. Relação de fármacos que atuam sobre o sistema nervoso autônomo simpático.

Fármacos

Mecanismo de ação

Farmacocinética Indicações de uso

Anfetamina

Liberação indireta de NE e agonismo α e β adrenérgicos

Dose: 30-70 mg/dia (Lis- -dexanfetamina) Meia-vida: < 1 h Matabolismo: CYP2D

Alguns derivados são utilizados no tratamento de Transtorno do deficit de atenção (TDAH) e narcolepsia

Atenolol Antagonista β1adrenérgico

Dose: 50-100 mg/dia Meia-vida: 6,1±2,0 h Matabolismo: hepático

Tratamento da hipertensão arte- rial, doença coronariana, isquemia do coração, arritmias e complica- ções relacionadas a infarto agudo do miocárdio

QUADRO ESQUEMÁTICO

Sistema Nervoso

Sistema Nervoso Central

Collinérgicos

Agonistas Antagonistas

Anticollines- terásicos

Nicotínicos (^) Muscarínicos ɑ-adre- nérgicos

β-adre- nérgicos

Adrenérgicos

Sistema Nervoso Somático

Sistema Nervoso Parassimpático

Sistema Nervoso Simpático

Sistema Nervoso Autônomo

Sistema Nervoso Periférico

Fonte: próprio autor.

QUESTÕES COMENTADAS

01 (SECRETARIA DE ESTADO DA SEGURANÇA PÚBLICA-SE – PERITO CRI-

MINALÍSTICO DA POLÍCIA CIVIL – FARMÁCIA, 2014) Analise as substâncias a seguir e assinale aquela que corresponde ao gru- po dos antagonistas muscarínicos.

Ⓐ Carbacol. Ⓑ Ciclopentolato. Ⓒ Pilocarpina. Ⓓ Oxotremorina. Ⓓ Metacolina.

GRAU DE DIFICULDADE

DICA: Importante estar atento ao nome dos fármacos antagonistas e ago- nistas colinérgicos (muscarínicos e nicotínicos). Alternativa A: INCORRETA. Carbacol é um análogo da Acetilcolina que não permite a degradação pela Acetilcolinesterase, ou seja, tem ação co- linérgica. Alternativa B: CORRETA. Ciclopentolato, um antagonista competitivo dos receptores muscarínicos (a atropina, derivada da planta Atropa bella- donna também é dessa classe) e atua como midriático (dilata a pupila) em soluções oftálmicas. Alternativa C: INCORRETA. Pilocarpina é um alcaloide natural, derivado de plantas do gênero Pilocarpus e apresenta ação agonista muscarínica e nicotínica, com tratamento sob o sistema ocular, por exemplo, glaucoma de ângulo aberto Alternativa D: INCORRETA. Oxotremorina é um alcaloide sintético utili- zado apenas em pesquisas farmacológicas em que é necessário mimetizar os efeitos da acetilcolina, ou seja, é um agonista colinérgico. Alternativa E: INCORRETA. Metacolina é um fármaco pouco utilizado na terapêutica. Também é um análogo da Acetilcolina que não permite ação da Acetilcolinesterase e é utilizado na terapêutica para detecção pre- coce de pacientes com asma.