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RESUMO GENÉTICA DO CÂNCER
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células, que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo. Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Quando começam em tecidos epiteliais, como pele ou mucosas, são denominados carcinomas. Se o ponto de partida são os tecidos conjuntivos, como osso, músculo ou cartilagem, são chamados sarcomas. Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes, conhecida como metástase. O câncer surge a partir de uma mutação genética, ou seja, de uma alteração no DNA da célula, que passa a receber instruções erradas para as suas atividades. As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados proto-oncogenes, que a princípio são inativos em células normais. Quando ativados, os proto-oncogenes tornam-se oncogenes, responsáveis por transformar as células normais em células cancerosas. O processo de formação do câncer é chamado de carcinogênese ou oncogênese ou tumorigênese, e, em geral, acontece lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere-se e dê origem a um tumor visível. Os efeitos cumulativos de diferentes agentes cancerígenos ou carcinógenos são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. A carcinogênese é determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada frequência e em dado período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser consideradas, no entanto, as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. Esse processo é composto por três estágios:
- Estágio de iniciação: os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos, que provocam modificações em alguns de seus genes. Nessa fase, as células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Elas encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.
- Estágio de promoção: as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas. - Estágio de progressão: se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio, o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese. O câncer pode surgir em qualquer parte do corpo. Entretanto, alguns órgãos são mais afetados do que outros; e cada órgão, por sua vez, pode ser acometido por tipos diferenciados de tumor, mais ou menos agressivos. A formação das neoplasias se dá pelo desequilíbrio entre a proliferação celular (ciclo celular) e a apoptose (morte celular programada). Esses eventos são regulados por uma grande quantidade de genes, que, ao sofrerem mutações, podem ter seus produtos expressos de maneira alterada, iniciando a formação de um tumor. Portanto, o câncer é uma doença de múltiplas etiologias. Entender quais são os eventos relacionados ao câncer é indispensável para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e, até mesmo, para serem tomadas medidas profiláticas nos indivíduos mais suscetíveis à doença. O CICLO CELULAR – ONCOGENES E GENES SUPRESSORES TUMORAIS O câncer é uma doença genética no sentido de que o fenótipo maligno resulta de uma alteração genética que é transmitida da célula alterada para suas células filhas. Todos os dias, milhões de células se dividem no organismo adulto normal. A cada divisão celular, estamos expostos a sofrer o efeito dos inúmeros carcinógenos ambientais. No
mecanismos controladores do ciclo celular normal. Já se sabe há muito tempo que expressão imprópria de fatores de crescimento ou de seus receptores contribui para o desenvolvimento de neoplasias. Pesquisas mostraram que a hiperexpressão da ciclina D1 induz progressão de hiperplasia a carcinomas em camundongos. Amplificações da ciclina D1 também foram encontradas em tumores primários e linhagens celulares tumorais. No ser humano, medidas indiretas baseadas na prevalência de tumores em diferentes faixas etárias, permitem inferir que são necessárias cerca de cinco a seis mutações sucessivas para que uma célula se torne maligna e agressiva. As mutações envolvendo oncogenes são mutações ativantes e podem ocorrer por uma série de mecanismos: translocação cromossômica, amplificação gênica, inserção retroviral, mutação pontual. Os produtos resultantes da ativação destes genes atuam de forma dominante, isto é, a mutação de um único alelo poderá ser suficiente para conferir à célula uma vantagem em termos de crescimento ou transformação, levando à neoplasia em uma série de tecidos humanos. A primeira identificação de tal ação oncogênica foi na leucemia mielóide crônica (LMC) onde Nowell e cols. mostraram que uma translocação 9:22 faz com que se forme um gene fundido bcr-abl e uma proteína, uma tirosino-quinase, cuja função fosforiladora contribui para a sobrevida e o fenótipo neoplásico das células da LMC. Os genes supressores tumorais, ao contrário, agem inibindo ou prevenindo a expressão do fenótipo maligno. Assim, os genes supressores tumorais atuam de forma recessiva, isto é, ambos os alelos devem estar perdidos ou não-funcionantes. O exemplo mais clássico de gene supressor tumoral é o gene defeituoso herdado no retinoblastoma familiar. Da observação de famílias portadoras de retinoblastoma, Knudson desenvolveu uma explicação para a ocorrência de tumores familiares que se tornou um paradigma na compreensão do câncer. Mesmo quando não se herdou um dos alelos do gene Rb ou se herdou um alelo não-funcionante, o alelo normal restante do gene supressor tumoral é suficiente para proteger o organismo do desenvolvimento de um câncer. Este só se manifestará por perda ou inativação deste alelo normal, ocorrência eventual durante a proliferação celular, particularmente porque a herança deste alelo anômalo causa instabilidade do genoma ou induz fenômenos epigenéticos. Esta é a base da teoria dos 2 golpes de Knudson: um primeiro golpe seria a herança do gene supressor defeituoso ou perdido e um segundo golpe envolveria a perda do segundo alelo levando à formação do câncer.
Os GST são os mais frequentemente mutados na maior parte das neoplasias humanas, com a notável exceção dos cânceres de linhagem hematológica. Os exemplos mais conhecidos de genes supressores tumorais são os genes p53 e Rb que exercem um estreito controle interligado da divisão celular. Os genes que controlam o tempo de vida ou programam a morte celular, como o gene da telomerase, os genes envolvidos no processo da apoptose e os genes de reparo do DNA também intervém diretamente no processo de tumorigênese. Quanto mais tempo uma célula viver, maior será sua chance de adquirir mutações vantajosas em termos de crescimento e diferenciação. Sabemos que todas as células carregam programas de controle de seu tempo de vida. Entre estes mecanismos, o da apoptose provê rápida eliminação de células desnecessárias ou perigosas ao organismo. Assim, durante o desenvolvimento, o tamanho dos órgãos é regulado, em parte, pelo rígido controle do número de células de cada tecido, eliminando-se células excessivas por apoptose. O envelhecimento natural do ser humano traz mudanças nas células, que as tornam mais vulneráveis ao processo cancerígeno. Isso, somado ao fato de as células das pessoas idosas terem sido expostas por mais tempo aos diferentes fatores de risco para câncer, explica, em parte, o porquê de o câncer ser mais frequente nessa fase da vida. O ciclo celular consiste em uma sequência de eventos que visa à divisão de todo o material da célula. As células se dividem para possibilitar o crescimento corporal, para substituir aquelas que foram mortas ou ainda em situações patológicas. Cada célula apresenta um ritmo de reprodução típico, sendo esse ritmo estabelecido por substâncias que induzem a proliferação celular. Essas substâncias ativam mecanismos internos das células que ativam a duplicação do DNA e a conseqüente divisão celular. Controladores positivos do ciclo celular
Checkpoint G A pausa pré-mitótica imposta em G2 consiste em uma diversidade de mecanismos de segurança atuando para controlar possíveis erros de replicação. A passagem da fase G para a mitose é mediada por um fator promotor de mitose (MPF). Esse fator ativa uma quinase dependente de ciclina (Cdk) e os mecanismos moleculares associados à mitose são iniciados. A pausa característica do checkpoint ocorre por inibição da enzima Cdc25, responsável por ativar o MPF. Mitose O mecanismo que inicia a fase M (mitose) é muito semelhante ao processo de início da fase S. Ainda no final de G2, ciclina M começa a ser produzida. Essa ciclina liga-se à enzima inativa Cdc2, formando o MPF. Checkpoint do fuso mitótico Tal checkpoint ocorre durante a metáfase, quando todos os cromossomos estão alinhados na placa equatorial. Há o monitoramento da ligação dos cromossomos aos microtúbulos do fuso mitótico, buscando impedir erros na segregação e garantir a integridade genômica a nível cromossômico. O checkpoint é causado por degradação do fator promotor de mitose (MPF) e a mitose volta a acontecer por ação de um fator promotor de anáfase, recentemente descoberto. Após o fim da divisão celular, a celular volta à fase G1. Incidência estimada conforme a localização primária do tumor e sexo.
- Em homens, Brasil, 2020 Localização Primária Casos Novos % Próstata 65. 840 29, Cólon e Reto 20.540 9, Traqueia, Brônquio e Pulmão 17.760 7,
Localização Primária Casos Novos %
- Estômago 13.360 5,
- Cavidade Oral 11.200 5,
- Esôfago 8.690 3,
- Bexiga 7.590 3,
- Laringe 6.470 2,
- Leucemias 5.920 2,
- Sistema Nervoso Central 5.870 2,
- Todas as Neoplasias, exceto pele não melanoma 225.980 100,
- Todas as Neoplasias 309.
- Em mulheres, Brasil,
- Mama feminina 66.280 29,
- Cólon e Reto 20.470 9,
- Colo do útero 16.710 7,
- Traqueia, Brônquio e Pulmão 12.4 40 5,
- Glândula Tireoide 11.950 5,
- Estômago 7.870 3,
- Ovário 6.650 3,
- Corpo do útero 6.540 2,
- Linfoma não-Hodgkin 5.450 2,
- Sistema Nervoso Central 5.230 2,
- Todas as Neoplasias, exceto pele não melanoma 223.110 100,
- Todas as Neoplasias 316.
Cólon e Reto 9.995 9, Colo do útero 6.526 6, Pâncreas 5.601 5, Estômago 5.374 5, Sistema Nervoso Central 4.506 4, Fígado e Vias biliares intrahepáticas 4.369 4, Ovário 3.984 3, Leucemias 3.316 3, Todas neoplasias 107.235 100, Fonte:
- MS / SVS/DASIS/CGIAE/Sistema de Informação sobre Mortalidade, 2020
- MS / INCA / Coordenação de Prevenção e Vigilância / Divisão de Vigilância e Análise de Situação, 2020 O que causa o câncer? O câncer não tem uma causa única. Há diversas causas externas (presentes no meio ambiente) e internas (como hormônios, condições imunológicas e mutações genéticas). Os fatores podem interagir de diversas formas, dando início ao surgimento do câncer. Entre 80% e 90% dos casos de câncer estão associados a causas externas. As mudanças provocadas no meio ambiente pelo próprio homem, os hábitos e o estilo de vida podem aumentar o risco de diferentes tipos de câncer. Entende-se por ambiente o meio em geral (água, terra e ar), o ambiente de trabalho (indústrias químicas e afins), o ambiente de consumo (alimentos, medicamentos) e o ambiente social e cultural (estilo e hábitos de vida). Os fatores de risco ambientais de câncer são denominados cancerígenos ou carcinógenos. Esses fatores alteram a estrutura genética (DNA) das células. As causas internas estão ligadas à capacidade do organismo de se defender das agressões externas. Apesar de o fator genético exercer um importante papel na formação
dos tumores (oncogênese), são raros os casos de câncer que se devem exclusivamente a fatores hereditários, familiares e étnicos. Existem ainda alguns fatores genéticos que tornam determinadas pessoas mais suscetíveis à ação dos agentes cancerígenos ambientais. Isso parece explicar porque algumas delas desenvolvem câncer e outras não, quando expostas a um mesmo carcinógeno. O envelhecimento natural do ser humano traz mudanças nas células, que as tornam mais vulneráveis ao processo cancerígeno. Isso, somado ao fato de as células das pessoas idosas terem sido expostas por mais tempo aos diferentes fatores de risco para câncer, explica, em parte, o porquê de o câncer ser mais frequente nessa fase da vida. Olá! A seguir serão postados materiais sobre o conteúdo desta semana ( 20 /05). Leiam o capítulo de livro, vejam os slides, assistam aos vídeos e no final, resolvam a lista de exercícios de fixação até a data estipulada. É muito importante que você faça anotações com os tópicos principais e esquemas para gravar o que está aprendendo. Olá! Nesta pasta vocês encontrarão: A aula em power point; Capítulo de livro, e vídeos sobre o conteúdo desta semana. Veja a aula sobre Genética e Câncer, em power point: Clique aqui Leia o Capítulo 12 - Genética e Câncer, do livro: BORGES-OSÓRIO, M. R.; ROBINSON, W. Genética humana. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013. Clique aqui
