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Uma revisão sobre o antifúngico cetoconazol, seu mecanismo de ação, propriedades, desafios e restrições. Descoberto em 1977, o cetoconazol é um imidazólico que inibe a enzima 14α-esterol desmetilase, responsável pela conversão de lanosterol em ergosterol, alterando a permeabilidade celular. É amplamente utilizado em infecções cutâneas, superficiais e sistêmicas, mas tem desvantagens como instabilidade e interações medicamentosas. O documento também discute as restrições e avisos relacionados à sua utilização.
O que você vai aprender
Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas
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Não perca as partes importantes!
QUEIROZ, Monique Mendes; BRAZ, Raquel Dourado; SOUSA, Shirley; SOUZA, Mateus Oliveira; PACHECO, Melquer de Oliveira. *FAI- Faculdade de Irecê. INTRODUÇÃO Sendo os pioneiros Beurmann e Gougero em 1903 publicando o primeiro relato conhecido de tratamento bem sucedido de um sistema micose temica. Após 50 anos em 1953 foi desenvolvida o polieno anfotericina B se tornando o padrão de comparação de terapias para micoses sistêmicas, sendo descrita em 1944 as propriedades antimicrobianas dos principais antifúngicos atuais os azólicos, interferido na biosíntese de ergosterol componente inicial da parede celular do fungo sendo um elemento essencial pelo meio de inibição de enzima P450, lanosterol 14-α-desmetilase^1. Em 1958 foi desenvolvido e comercializado o primeiro composto especificamente antifúngico o Clormidazol desenvolvendo assim novos interesses pela área antifúngica, em continuidade em 1969 surgiram mais três novos antifúngicos azólicos o clotrimazol, miconazole, e econazole entretanto com tantos avanços ainda era muito carente a área dermatológica havia a necessidade de um antifúngico de largo aspecto. Introduzido em 1977 e aprovado 1981 o cetoconazol supriu a essa necessidade sendo um antifúngico de largo aspecto e como um azólico agindo na enibição da enzima P450, no seu último ensaio clinico em vitro apresentou alteração na função da célula muro, e também atividade contra dermatófitos, leveduras, bolores e fungos dimórficos^1 O cetoconazol é um antifúngico imidazólico cujo mecanismo de ação consiste na inibição da enzima 14a-esterol desmetilase, que por sua vez é responsável pela conversão de lanosterol em ergosterol 2,3,5, consequentemente, altera a permeabilidade celular. É uma alternativa á anfotericina B para casos menos graves, quando o paciente não é imunocomprometido 1. De uma forma geral, o cetoconazol é um antifúngico de amplo espectro, podendo ser utilizado em infecções sistêmicas, superficiais e cutâneas, mas ineficaz contra onicomicoses 2,3,4. De acordo com a Farmacopéia Americana, se apresenta como um pó branco, inodoro, facilmente solúvel em etanol e praticamente insolúvel em água. A instabilidade do cetoconazol é uma desvantagem, pois é facilmente fotoinstável e oxidável. Em geral, formulações de cetoconazol sofrem alteração muito rapidamente sugerindo a formação de produtos de degradação. Segundo Tonessen 6 , fármacos sensíveis à luz podem ser afetados
pela luz solar (especialmente radiação ultravioleta) e por fonte de luz artificial (lâmpada fluorescente) 2,6,7,8. A exposição inadequada à luz pode levar à fotodegradação da substância ativa, podendo formar um produto inativo, mas, também, pode alterar propriedades físico- químicas como alteração na coloração do produto e apresentam maior toxicidade que a substância ativa que os originou 5. No EUA e Canadá em 2013, foram adicionados aos rótulos de cetoconazol oral restrições e advertência sobre a droga. E no mercado da Austrália e Europa em 2013, foi retirado a droga cetoconazol devido ao risco de provocar lesões hepáticas graves. E o risco aumentado de interação medicamentosa com o uso da droga, pois é um inibidor potente da enzima CYP3A4, portanto muitos medicamentos são contraindicados para usar com o cetoconazol^10. Para micoses cutâneas a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e a Agência Americana de Medicamentos e Alimentos (FDA) desde 2013, contraindicam o uso do cetoconazol oral como forma de tratamento^1 Segundo o Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP/EMA) concluiu, em julho de 2013, que os riscos do uso oral de cetoconazol superam os benefícios nas condições atuais, dado o risco hepático identificado 9. O CHMP concluiu que o risco de lesão hepática é maior do que os benefícios no tratamento de infecções fúngicas embora que as lesões hepáticas sejam um efeito colateral conhecido de medicamentos antifúngicos, a incidência e a gravidade das lesões hepáticas com cetoconazol oral foram maiores do que com outros antifúngicos 9,^. O cetoconazol oral não é mais indicado como primeira linha e sim como segunda linha de tratamento, e apenas quando não a mais alternativas disponíveis e para micoses profundas. Uma nova era de pesquisas e desenvolvimentos surgiu com o desenvolvimento do cetoconazol oral, para o tratamento superficial e sistêmico das micoses. Ainda que o cetoconazol, tenha tido o seu destino como tratamento de segunda linha, não teríamos as alternativas de tratamento que temos atualmente para as micoses se não fossem pelas pesquisas feitas. Para o tratamento sistêmico das micoses cutâneas, o risco-benefício do cetoconazol não é favorável comparado às outras opções mais seguras^1. O ergosterol é um componente da membrana celular dos fungos, exercendo funções semelhantes às do colesterol em células animais, A paracoccidioidomicose (PCM) é a principal micose sistêmica no Brasil. Essa doença representa uma das dez principais causas de morte por doenças infecciosas e parasitárias, crônicas e recorrentes no país. De acordo com dados de inquéritos epidemiológicos realizados no Brasil, Venezuela, Colômbia e Argentina, acredita-se que em torno de 50% dos habitantes de zonas endêmicas tenham sido expostos à micose. O cetoconazol envolve a inibição da biossíntese do ergosterol fazendo com que íons e diversas moléculas saiam da célula, provocando a sua morte. É usado apenas em emergências, por ser muito tóxico e causar muitos efeitos colaterais^11.