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60 capítulos / introdução ao Sistema Nervoso Autónomo Subslâncias como a clonidina são agonistas mais potentes em receptores «, que em q; em contrapartida, a fenilefrina ea metoxamina ativam seletivamente os receptores a, pós-sinápLi- Assim, a estimulação dos receptores «, pós-sinápticos (ou juncionais) no SNC. está associada à diminuição do fluxo simpático e parece ser responsável pelo efeito anti hipertensivo de medicamentos como a clonidina c a «-metildopa. Entre tanto, essa distribuição seletiva não é totalmente válida, pois a eo, não estão necessariamente restritos às localizações pós e pré-juncionais, respectivamente (Quadro 5.2). = Transmissão autonômica colinérgica A acetilcolina é um neurotransmissor do sistema colinérgico amplamente distribuido no SNA c Lambém em certas regiões cerebrais. À acetilcolina é liberada por todas as fibras pré-gan- glionares do sistema nervoso autônomo e por aquelas da me- dula da adrenal; por fibras pós-ganglionares parassimpáticas que se dirigem para o Órgão efetor; por fibras pós-ganglionares das glândulas sudoríparas « por algumas fibras simpáticas de vasos em músculos esqueléticos. O efeito vasodilatador da acetilcolina em vasos sanguíneos isolados requer um endotélio intacto. Anteriormente acredi- tava-se que a ativação dos receptores muscarínicos resultava na liberação de uma substância vasadilatadora que foi deno- minada FRED) (fator relaxante de endotélio). Por outro lado, sabia-se que vasodilatadores (que produzem óxido nítrico — NO) como o nitroprussiato de sódio e a nitroglicerina não re- querem a presença de células endolcliais intactas para induzir relaxamento. Estes e outros experimentos indicavam grande similaridade entre o FRED e o NO); atualmente são considera- dos uma mesma substância. Desde sua descoberta, o NO tem sido associado a funções como a citotoxicidade do macrólago, relaxamento intestinal não adrenérgico não colinérgico, neurotoxicidade e plasticida- de no hipocampo e cercbelo. Além disso, o NO liberado pelo endotélio, medeia a vasodilatação causada por uma série de autacoides através da ativação da guanililciclase, que aumenta as concentrações do GMPc. A primeira demonstração de que o NO pade atuar como mensageiro neuronal surgiu a partir dos estudos de Garthwai- tec cols., em 1988. O NO esintetizado a partir do aminoácido 1-arginina pela enzima óxido nítrico sintase (NOS). O NO formado é um gás e não é armazenado como outros neurotransmissores; sua li- beração ocorre lentamente por difusão, apresenta uma meia- vida de aproximadamente 6 segundos e não pode ser detecta- do cm tecidos, sendo sua formação indicada pela ativação da NOS. No SNA, a NOS está presente em neurônios colinérgicos pós-ganglionares e em neurônios simpáticos pré-ganglionares. Técnicas de biologia molecular revelam que a supressão do gene que produz a NOS em camundongos (NOS gene kno- ckoul mice) produziu distensão do estômago provavelmente devido à estenose do piloro causada pela perda de rclaxamen- to da inervação. Biassíntese de acetilcolina A biossíntese de acetilcolina nos neurônios colinérgicos acorre pela acetilação da colina, catalisada pela enzima colina- acetiltransferase (CAT), com acetil coenzima A (acetil-CoA) servindo coma doador de grupos acetil (Figura 5.10) A colina é ativamente transportada para o axoplasma do neurônio a partir de locais extraneuronais por um processo de captação de colina de alta c baixa afinidade, podendo o sistema e alta afinidade ser inibido pelo hemicolínio. Após a síntese, a acetilcolina é transportada para as vesículas de armazenamento. O vesamicol (uma droga que interrompe a neurotransmissão colinérgica por inibir o transporte de Ach para o interior das vesículas) inibe este sistema de transporte, blogucando portanto a liberação evocada de aceticolina sem afetar o influxo Ca” para o terminal nervoso. Cada vesícula pode conter de 1.000 a mais de 50.000 maléculas de acetilcolina, além de A''P e uma proteina específica denominada vesiculina. Quando o turnover de acetilcolina é alto, o transporte de colina para as terminações nervosas pode se transformar na etapa que limita a velocidade da reação. : Liberação de acetilcolina Estudos da junção neuromuscular em músculo esquelético levaram à hipótese de que a Ach seja liberada nas placas motoras terminais em quantidades constantes, ou quanta. Quando o po- tencial de ação chega à terminação nervosa motora, há liberação sincrônica de 100 ou mais quanta (ou vesículas) de Ach. A despolarização de uma terminação nervosa permite o in- fluxo de Ca” através de canais voltagem -sensíveis. Este influxo de Ca?* facilita a fusão da membrana vesicular com a membra- na plasmática da terminação nervosa, como descrito anterior- mente, resultando na extrusão do conteúdo das vesículas, como mostra a Figura 5.11. A liberação de Ach e outros transmissores por meio da exo- citose é inibida por toxinas produzidas pelo Clastriditm. Lissas toxinas inibem a sinaptobrevina e proteinas relacionadas na ter- minação nervosa. À Loxina borulínica A liga-se às terminações dos nervos motores colinérgicos, resultando em uma paralisia Ílácida, enquanto a toxina tetânica, também produzida por um Clostridium, liga-se seletivamente e entra nos neurônios verte- brais, onde bloqueia a liberação de glicina e causa paralisia es- pástica. Finalmente, a toxina do veneno da aranha viúva negra promove a liberação maciça das vesículas, provavelmente pela ligação à neurexina na membrana neuronal, * Interrupção das ações da acetilcolina A acetilcolina é rapidamente hidrolisada pela enzima acetil- colinesterasc (AchF). A acetilcolinesterase, também conhecida Aceti-CoA Acstilcolina Figura 5.10 Biossi-tesc de acetilco ina. 
