O câncer é uma das doenças com maior incidência no mundo, com altas taxas de mortalidade e baixo índice de cura. As terapias convencionais como cirurgias oncológicas, quimioterapia, radioterapia, são extremamente invasivas para o paciente, ocasionando efeitos adversos e na grande parte dos casos os portadores vêm a óbito.

Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas

2019

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ASSOCIAÇÃO DE ENSINO E CULTURA DE MATO GROSSO DO SUL

FACULDADES INTEGRADAS DE TRÊS LAGOAS

BIOMEDICINA

Bruna Gabrielly Reis Silva Mendes

ÚLTIMOS AVANÇOS DA IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DO

CÂNCER

TRÊS LAGOAS

2018

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ASSOCIAÇÃO DE ENSINO E CULTURA DE MATO GROSSO DO SUL

FACULDADES INTEGRADAS DE TRÊS LAGOAS

BIOMEDICINA

Bruna Gabrielly Reis Silva Mendes

ÚLTIMOS AVANÇOS DA IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DO

CÂNCER

TRÊS LAGOAS

Bruna Gabrielly Reis Silva Mendes

ÚLTIMOS AVANÇOS DA IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DO

CÂNCER

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Biomedicina das Faculdades Integradas de Três Lagoas – AEMS, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Biomedicina. Orientador: Prof a. Me. Erli de Souza Bento

TRÊS LAGOAS

Bruna Gabrielly Reis Silva Mendes

ÚLTIMOS AVANÇOS DA IMUNOTERAPIA NO TRATAMENTO DO

CÂNCER

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Biomedicina das Faculdades Integradas de Três Lagoas – AEMS, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Biomedicina, orientado pelo Prof a. Me. Erli de Souza Bento

Comissão Examinadora

Prof

a.

Me. Erli de Souza Bento ____________________

(Orientador) Assinatura

Prof Me. Juliano Gabriel Froder ____________________

(Arguidor 1) Assinatura

Prof

a.

Me. Deigilam Cestari Esteves ____________________

(Arguidor 2) Assinatura

Aprovado em 28 de Novembro de 2018.

Dedico esse trabalho a Deus, pois Ele é a base que me sustentou até aqui, ao meu marido Antonio Lucas Mendes, a minha mãe Eliane Soares dos Reis e meu pai Vailton Gabriel da Sillva.

“Entrega o teu caminho ao Senhor, confia nele, e ele tudo fará” Salmos 37:

RESUMO

O câncer é uma das doenças com maior incidência no mundo, com altas taxas de mortalidade e baixo índice de cura. As terapias convencionais como cirurgias oncológicas, quimioterapia, radioterapia, são extremamente invasivas para o paciente, ocasionando efeitos adversos e na grande parte dos casos os portadores vêm a óbito. Os tratamentos imunoterápicos possuem abordagens personalizadas e menos agressiva ao organismo, utilizando de diversos mecanismos imunológicos para combater as células cancerígenas. Conheceremos no decorrer deste trabalho, metodologias inovadoras que possuem grande potencial para a cura do câncer, como o receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T), linfócito infiltrantes de tumor (TIL) e leucócitos revestidos com ES/TRAIL, no entanto existem desafios para melhora de sua eficácia e toxicidades ocasionadas ao organismo. Realizou-se levantamento bibliográfico através de livros, revistas e artigos acadêmicos, utilizando as plataformas Pubmed, Lilacs e Scielo. Através desta pesquisa, vimos o grande potencial da imunoterapia para a busca da cura do câncer, visando a importância da fusão do convencional com a modernidade para obter melhores resultados. Palavras-chave: 1. Câncer. 2. Imunoterápicos. 3. Transferência adotiva de células.

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Abordagens para melhorar o funcionamento de ACT em humano……….

SUMÁRIO

Figura 1. Processo de angiogênese…………………………………………………..
Figura 2. Formação de câncer metastático…………………………………………..
Figura 3. Principais células da resposta imune ao câncer………………………….
Figura 4. Distribuição das 753 terapias celulares pelo mundo.............................
Figura 5. Diferença de uma célula T normal e de uma CAR-T.............................
Figura 6. Fluxograma do processo de produção das células CAR-T…………......
ativação do receptor de morte da CTC através dos lipossomas (à direita) .......... Figura 7. Mecanismo dos lipossomas acoplados no leucócito (à esquerda), e
1 INTRODUÇÃO…………………………………………………………………………...
2 OBJETIVOS………………...……………………………………………………………
2.1 Objetivo Geral…………………………………………………………………………
2.2 Objetivos Específicos……………………………………………………………….
3 MATERIAL E MÉTODOS……………………………………………………………....
4 ETIOLOGIA DO CÂNCER……………………………………………………………...
4.1 Agentes causadores de câncer……………………………...…………………….
4.2 Formas de classificação………………………………….…………………………
4.3 Genética do câncer………………………………………………………………......
4.3.1 Genes que causam câncer………………………………………..………………..
4.4 Câncer e a sua Relação com o Sistema Imunológico…………………...…….
5 PRINCIPAIS TRATAMENTOS CONVENCIONAIS………………….………………
5.1 Cirurgia Oncológica………………………………………………………………….
5.2 Radioterapia…………………………………………………………………………...
5.3 Quimioterapia………………………………………………………………………....
6 TRATAMENTOS IMUNOTERÁPICOS…………………………………………….….
6.1 Novos tratamentos imunoterápicos………………………………………….......
6.2 Transferência Adotiva de Células (ACT)…………………………………………
6.2.1 Receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T)……………...………….
6.2.2 Linfócitos infiltradores de tumores (TIL)……..……………………………………
7 NANOTECNOLOGIA ASSOCIADA A IMUNOTERAPIA…...………………………
7.1 Leucócitos revestidos com ES/TRAIL………..…………………………………..
8 CONSIDERAÇÕES FINAIS……………….……………………………………………
REFERÊNCIAS………………………………………………………………....………….

1 INTRODUÇÃO

O câncer é uma doença genômica com incidência mundial e grande taxa de mortalidade. Sua origem é devido a uma alteração no material genético (DNA) de células consideradas normais, através desta mutação em genes que regulam a divisão celular, chamados proto-oncogenes, ocorre uma multiplicação desregulada, gerando um aglomerado de células, nomeado por tumor ou neoplasia (ABBAS et al., 2015; DANTAS et al., 2007). A malignidade das neoplasias está relacionada a mutações em genes específicos de regulação tumoral, como por exemplo, o de supressão tumoral. Essas alterações do DNA durante o desenvolvimento celular podem acontecer devido a fatores ambientais, predisposição hereditária, entre outros (AMORIM, 2002; DANTAS et al., 2007). A dificuldade de tratamento está na particularidade que cada organismo possui para responder a uma neoplasia, com isso é de extrema importância uma abordagem personalizada, para que esse paciente não sofra com métodos invasivos, que acabam fragilizando-o ainda mais (BARROS, 2017). Os tratamentos convencionais como a radioterapia, quimioterapia em muitos casos se tornam limitado, pois na maioria das vezes o paciente acaba criando resistência, tornando- os ineficazes (WAYNE et al., 2014). Devido a esses fatores, a imunoterapia apresenta-se como uma alternativa para os tratamentos convencionais. A mesma utiliza-se do próprio sistema imunológico para enfrentar a doença; são medicamentos que podem atacar o câncer em si e também utiliza de vários mecanismos para fortalecer o nosso sistema de defesa para detectar e impedir o avanço do tumor (MORAES, 2017). Devido a maior compreensão sobre o sistema imunológico, esse entendimento gerou incentivo para pesquisas em novas abordagens, que a cada dia tem conquistado espaço na atualidade, pelo seu crescimento próspero, gerando uma esperança que há a possibilidade da cura do câncer (ABBAS et al., 2015). Existem várias pesquisas para novos tratamentos que se baseiam na transferência adotiva de células (ACT); esses são menos prejudiciais ao paciente e têm o potencial de serem mais eficazes que os métodos convencionais. Entre os tratamentos que se destacam com base nesta técnica, tem-se o receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T), linfócito infiltrante de tumor (TIL). 13

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral O objetivo deste trabalho é demonstrar os tratamentos imunoterápicos com base na transferência de células adotivas, mecanismo de ação, vantagens e desvantagens, além de enfatizar o impacto que essa nova tecnologia apresenta para a oncologia. 2.2 Objetivos Específicos Descrever o processo da transferência adotiva celular (ACT) Descrever a metodologia do receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T) Descrever a metodologia dos linfócitos infiltradores de tumores (TIL). Descrever a metodologia dos leucócitos revestidos com TRAIL. 15

3 MATERIAL E MÉTODOS

Para o desenvolvimento do presente trabalho realizou-se levantamento bibliográfico, no período de Janeiro a Novembro de 2018. A consulta de livros foi realizada na biblioteca das Faculdades Integradas de Três Lagoas – AEMS e a busca de artigos científicos foram através das plataformas pesquisa: National Library of Medicine (PUBMED) Scientific Eletronic Library Online, (SCIELO) Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS). Utilizaram-se como palavras-chaves para a busca de materiais e diversos termos relacionados à área da pesquisa em questão, tais como câncer, Imunoterápicos, transferência adotiva de células. 16

Aproximadamente 90% das mortes associadas ao câncer são devido a metástases (Figura 2), células cancerígenas que se desprendem do tumor original e circulam pela corrente sanguínea e sistema linfático, podendo disseminar o câncer para outros órgão e tecidos distantes, sendo ainda mais difícil combatê-lo (WAYNE et al., 2014). Figura 2. Formação de câncer metastático. Fonte: Adaptado de ZHANGE; KING, 2017. 4.1 Agentes Causadores de Câncer As causas do câncer estão relacionadas com mutações que alteram o genoma da célula. Essas alterações são induzidas por três tipos de agentes teratógenos, substâncias químicas que alteram as sequências de bases nitrogenadas do DNA; radiação ionizante devido a excessiva exposição à luz ultravioleta e raios X, podendo provocar translocações cromossômicas e vírus oncogênicos que induzem a formação de cópias de material genético do seu próprio genoma com o genoma humano, podendo causar transformações cruciais nas células desse hospedeiro, integrando e desorganizando alguns dos genes que podem causar câncer (SHARON, 2000). 18

4.2 Formas de Classificação Embora haja diversos tipos de câncer, este se classifica em três principais formas, (i) sarcomas; (ii) carcinomas e (iii) leucemias, linfomas e mielomas. O sarcoma é um tumor originado no tecido mesênquimal, como nos ossos, músculos ou tecido conjuntivo. O carcinoma é um tumor que se origina no tecido epitelial, como as células de revestimento do intestino, brônquios ou ductos mamários. E por fim, leucemias, linfomas e mielomas, que são neoplasmas malignos hematopoiéticos e linfóides, que disseminam-se por toda medula óssea, sistema linfático e sangue periférico. Dentro destes principais grupos, os tumores são avaliados pelo local, tipo de tecido, aspecto histológico, grau de malignidade, aneuploidia cromossômica e por qual mutação gênica e anormalidades para expressão gênica são encontradas no tumor (NUSSBAUM, MCINNES e WILLARD, 2016). 4.3 Genética do Câncer O câncer é uma doença genética que pode acontecer esporadicamente em um indivíduo ocasionado por uma mutação somática ou por ocorrência de repetições de genes mutantes em indivíduos da mesma família com um traço hereditário (NUSSBAUM; MCINNES; WILLARD, 2016). O ponto crucial do desenvolvimento do câncer ocorre devido a danos de genes específicos, que geralmente são armazenados ao longo do tempo, até que uma célula chegue a uma quantidade de erros suficientes para dar início a um tumor (JORDE; CAREY; BAMSHAD, 2017). As mutações gênicas condutoras ocorrem por alterações em genes que estão envolvidos na progressão do câncer em si, fazendo com que ele se desenvolva. Existem genes condutores específicos que regulam processos que são imediatamente reconhecidos, para determinados tipos de tumores. Ocorrendo uma mutação em um gene condutor crítico em uma determinada célula, irá iniciar o processo de oncogênese. Esse processo envolve a regulação do ciclo celular, desenvolvimento celular, diferenciação e saída do ciclo celular, inibição do crescimento pelo contato de célula por célula e a morte celular programada ou apoptose (NUSSBAUM; MCINNES; WILLARD, 2016). 19